MRI指导下轻中度脑梗死超时间窗静脉溶栓预后影响因素分析*

陈翠荣白青科赵振国隋海晶黄敬（1. 同济大学附属上海市第十人民医院神经内科 上海 0007；.上海市浦东新区人民医院神经内科上海 0199；.上海市浦东新区人民医院放射科 上海 0199）基金项目：上海市浦东新区青年科技项目(PW014B-19)

MRI指导下轻中度脑梗死超时间窗静脉溶栓预后影响因素分析*

陈翠荣1,2白青科2赵振国3隋海晶3黄敬1**
（1. 同济大学附属上海市第十人民医院神经内科 上海 200072；2.上海市浦东新区人民医院神经内科上海 201299；3.上海市浦东新区人民医院放射科 上海 201299）
*基金项目：上海市浦东新区青年科技项目(PW2014B-19)

摘 要目的：探讨影响轻、中度急性脑梗死超时间窗rt-PA静脉溶栓预后的危险因素。方法：收集发病4.5~12 h内轻、中度脑梗死（NIHSS评分≤15分）193例，MRI评价存在缺血半暗带47例，通过比较预后良好组和不良组之间的临床资料，分析影响预后的独立危险因素。结果：超时间窗溶栓47例病人中，多因素回归分析显示溶栓预后好与NIHSS评分低（OR 1.652，95%CI 1.391~3.814）、发病-给药时间短（OR 0.968，95%CI 0.841~0.998）、溶栓前基础血糖低（OR 2.010，95%CI 2.107~4.269）显著相关。NIHSS评分和发病-溶栓时间关系散点图揭示：超时间窗共47例病人中，预后良好38例，其中4.5~6 h占29例（76.32%），6~12 h占 9例且NIHSS评分≤7分；预后不良9例，其中有6例（66.67%）集中分布在6~12 h且NIHSS评分≥7分。结论：超时间窗患者溶栓前NIHSS评分低、血糖低、发病-溶栓时间短预后好，发病-溶栓时间越长，需要NIHSS较低，溶栓才可能获益。

关键词急性缺血性卒中 磁共振成像 血栓溶解疗法 预后 Logistic回归

The effect of MRI-based intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator on the prognosis of patients with mild-and-moderate
acute cerebral infarction and broadened therapeutic window*

CHEN Cuirong1,2, BAI Qingke2, ZHAO Zhenguo3, SUI Haijing3, HUANG Jing1**
(1. Department of Neurology, Shanghai Tenth People’s Hospital affiliated to Tongji University, Shanghai 200072, China; 2. Department of Neurology, the People’s Hospital of Pudong New District, Shanghai 201299, China; 3. Department of Radiology, the People’s Hospital of Pudong New District, Shanghai 201299, China)

ABSTRACTObjective: To investigate the risk factors of intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator(rt-PA)in the prognosis of patients with mild-and-moderate acute cerebral infarction and broadened therapeutic window. Methods: One hundred and ninety-three cases of patients were primarily screened, who were diagnosed as mild-and-moderate cerebral infarction (NIHSS score ≤15 points) within 4.5~12 hours of acute stroke symptom onset. Clinical data between good and poor prognosis were compared in 47 cases with ischemic penumbra confirmed by brain MRI scanning and the independent factors affecting prognosis were analyzed. Results: Logistic regression analysis showed that the good prognosis of thrombolysis was significantly related to the lower baseline NIHSS score (OR 1.652, 95%CI 1.391~3.814), shorter onset-to-treatment time (OR 0.968, 95%CI 0.841~0.998) and lower blood glucose level (OR 2.010, 95%CI 2.107~4.269). Scatter diagram for NIHSS score and onset - thrombolysis time indicated that there were 38 cases with good prognosis in 47 patients with broadened therapeutic window, in which there were 29 cases of patients (76.32%) with 4.5~12 hours and 9 cases of the patients with 6~12

hours and NIHSS scores≤7, and 9 patients with poor outcomes, in which there were 6 patients (66.67%) with 6~12 hours and NIHSS scores≥7. Conclusion: Patients with low baseline NIHSS score, lower blood glucose level, shorter onset-to-treatment time before thrombolysis treatment have a better outcome. Patients may have a better outcome if they have longer onset-totreatment time but enough lower baseline NIHSS score before thrombolysis treatment.

KEY WORDSacute ischemic stroke; magnetic resonance imaging; thrombolysis; prognosis; logistic regression analysis.

急性脑梗死具有高发病率、高致残率、高死亡率的特点，严重威胁着人类生命健康和生活质量。众所周知，急性脑梗死患者获益最大的治疗是4.5 h内行rt-PA （recombinant tissue plasminogen activator）静脉溶栓[1-2]，而许多患者因为各种原因致使溶栓时间窗内不能及时到院，且溶栓获益的关键是存在缺血半暗带，所以MRI指导下扩大时间窗溶栓治疗成为当今研究的热点，但是溶栓后临床结局却不一致[3-8]，故进一步明确影响扩大时间窗溶栓预后的危险因素对于提高扩大时间窗溶栓的安全性和有效性有指导意义。本研究选择入住我院神经内科轻中度急性脑梗死（NIHSS评分≤15分）且发病时间窗为4.5~12 h内的患者，给予头颅MR评价筛选后对存在缺血半暗带者行rt-PA静脉溶栓治疗，对于预后良好和不良者的临床资料进行对照分析以探讨影响rt-PA静脉溶栓治疗急性脑梗死患者临床预后的相关因素。

1 资料与方法

1.1 对象

所有患者均来自本院2011年1月-2013年12月神经内科的住院患者，以连续方式入组，选择发病4.5～12 h且NIHSS评分≤15分的急性期脑梗死患者行头颅MRI筛查，符合标准行rt-PA静脉溶栓。有关溶栓多个课题研究已经过医院伦理委员会批准。

1.2 溶栓入组标准及排除标准

rt-PA入组标准及排除标准综合参照2007年美国成人缺血性卒中急性期处理指南、2008年欧洲急性卒中协作研究III（ECASS III）制定的标准及2010年中国脑血管病防治指南[2,9]，具体如下。

入组标准：①年龄18～80岁；②症状符合缺血性脑卒中的诊断，并具有可评估的神经功能缺损；③卒中症状或体征出现从发病到治疗的时间在4.5~12 h以内；④首次发病或既往卒中未遗留明显后遗症；⑤美国国立卫生院神经功能评分（NIHSS≤15分）并经头颅MR评价存在缺血半暗带；⑥患者家属签署知情同意书。

排除标准：①CT检查发现高密度病灶（出血），MRI评价无缺血半暗带；②严重的卒中症状（NIHSS＞15分）；③卒中症状在溶栓前迅速好转；④6周内有卒中史；⑤发病初有癫痫发作；⑥实验室检查提示血小板计数＜100×109/L，红细胞压积＜25%；⑦难以控制的高血压和高血糖（血压＞180/110 mmHg、血糖＞22.2 mmol/L）；⑧有严重肝肾功能障碍；⑨MRI严重的白质疏松或有微出血情况；⑩患者在口服抗凝药物，国际标准化比值（INR）＞1.5；⑪既往有脑出血、肿瘤、蛛网膜下腔出血、动静脉畸形或动脉瘤病史；⑫近期内（30 d内）有过手术、实质性脏器的活检、腰穿、外伤（包括头外伤），内脏损伤或溃疡出血性视网膜病或其他出血性眼部病变；⑬合并有房颤病史者。

1.3 方法

1.3.1 影像学检查

所有患者均在头部CT平扫检查提示阴性后，再通过绿色通道行多模式MRI检查，图像采集后进行分析，存在缺血半暗带者即刻进入溶栓流程。MRI检查采用GE Signa 1.5T双梯度MRI扫描仪（Signa excite II，GE Medical System），8通道头颅线圈，所有患者均行常规DWI、T2WI、T1WI、PWI、SWI、3D-TOFMRA检查后再行MRI灌注或对比增强磁共振血管成像（contrast enhanced magnetic resonance angiography，CE-MRA）检查。图像采用GE Advantage Windows工作站进行分析，DWI高信号而T2WI、FLAIR未见明显高信号者提示为超急性期脑梗死。并根据灌注加权成像（perfusion weighted imaging，PWI）缺血区与扩散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）病灶区做缺血半暗带（即PWI异常区体积与DWI异常区体积之差大于DWI体积的20%）分析。

1.3.2 溶栓方法

根据中国《临床应用重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓治疗缺血性卒中专家共识》[10]，rt-PA使用剂量为

0.9 mg/kg，最大剂量为90 mg。将总剂量的10%在注射器内混匀，1 min内推注。剩余的90%加入液体，静脉滴注，持续1 h以上。溶栓治疗24 h内不使用抗凝药及抗血小板聚集药物，24 h后CT复查无出血者给予抗血小板药物。

1.3.3 观察指标

对所有入组病例我们收集以下临床资料：年龄，性别，起病-溶栓治疗时间（OTT），血管危险因素（高血压、糖尿病、高血脂、吸烟等），既往卒中史、短暂性脑缺血发作（TIA）史，溶栓前血压、血糖、血脂、糖化血红蛋白，溶栓前白细胞计数、血小板计数、活化的部分凝血酶时间（APTT）、国际标准化比值（INR）。观察并记录患者治疗前及治疗后24 h、7 d、90 d的神经功能缺损评分（NIHSS评分），90 d生活质量评分（Barthel指数，BI评分）及90 d的功能恢复评分（mRS评分），记录颅内出血、症状性颅内出血、预后良好、预后不良人数。在rt-PA静脉溶栓前、溶栓后24 h或临床观察到患者缺血性脑卒中症状恶化时进行头颅CT及MRA、MRI检查。

1.3.4 疗效评估

记录rt-PA静脉溶栓前和溶栓后24 h、7 d、90 d 的NIHSS评分及90 d改良Rankin评分（mRS）及生活质量Barthel指数（BI评分），根据ECASS Ⅲ试验，NIHSS减少≥8分或NIHSS为0或1分认为临床结局良好；mRS≤1分及Barthal指数≥95分也认为预后良好。

1.3.5 安全性评定

记录溶栓后颅内出血、症状性颅内出血及90 d时病死率。颅内出血的发生以及严重性是根据欧洲急性卒中研究协会的标准制定的，症状性脑出血（SICH）指溶栓后36 d内引起的NIHSS（美国国立卫生研究院卒中量表）评分增加≥4分或死亡的颅内出血。

1.3.6 统计学分析

统计学方法所有检测数据均采用SPSS 16.0统计软件进行计算、分析，当P＜0.05时，具有统计学意义；计量资料以均数±标准差表示，两样均数间的比较采用独立样本的t检验；计数资料组间比较行χ2检验；影响预后的多因素分析采用Logistic回归分析，P＜0.05被认为是统计上的显著差异。

2 结果

2.1 一般结果

从2011年1月至2013年12月共收集发病4.5~12 h内的轻中度脑梗死（NIHSS评分≤15分）193例，MR评价后存在缺血半暗带的47例行静脉溶栓。其中男性31例，女性16例，年龄33~69岁，平均（56.2±12.4）岁，合并高血压病37例，合并糖尿病6例，高脂血症18例，吸烟16例，TIA或卒中病史3例，入院NIHSS评分在4~15分，平均（9.12±4.50）分。

2.2 超时间窗溶栓预后良好和不良组的因素分析

2.2.1 单因素分析

超时间窗溶栓患者分为两组：预后良好组和预后不良组，对两组患者年龄、性别、基线NIHSS评分、发病-给药时间、高血压病史、糖尿病病史、冠心病病史、吸烟史、饮酒史、高脂血症史、TIA或卒中史、溶栓前收缩压、舒张压、血糖、血脂情况分别进行t检验或χ2检验。结果发现基线NIHSS评分、基线血糖、溶栓前收缩压、发病-溶栓时间两组之间差异有统计学意义（表1）。

表1 预后良好和不良患者基线资料的比较[例（%）]

2.2.2 多因素Logistic回归分析

以溶栓后是否预后不良为因变量（是=1，否=0），上述差异有统计学意义的指标为自变量，进行多因素Logistic回归分析，计算回归系数、标准误、P值、OR值及95%CI，结果显示：NIHSS评分、发病-给药时间、高血糖是缺血性脑卒中溶栓预后不良的独立危险因素（表2）。

表2 影响预后指标的Logistic回归分析

2.3 超时间窗溶栓NIHSS评分和发病-溶栓时间关系

散点图列出了所有溶栓患者（图1），而本文仅分析4.5-12 h且NIHSS评分在15以内的患者。4.5~12 h溶栓组所有病例NIHSS评分均在15分以内，总共47例，预后良好38例，其中29例（76.32%，29/38）集中分布在6 h以内，大于6 h预后良好的9例NIHSS评分≤7分，其中有7例（77.77%，7/9）在5分以内。预后不良9例，其中有6例（66.67%）集中分布在大于6 h，NIHSS评分≥7分。

图1 不同时间窗NIHSS评分和发病-溶栓时间关系

3 讨论

浦东新区人民医院神经内科开展MRI指导下个体化rt-PA静脉溶栓治疗8年余，发现对于发病4.5～12 h缺血性脑卒中患者行头颅MRI检查后仍存在缺血半暗带，溶栓治疗后较多患者预后良好。参考国内学者的研究[11-13]，以NIHSS≤4分为轻度神经功能缺损，4＜ NIHSS≤15分为中度神经功能缺损，＞15分为严重的神经功能缺损，并提示对于发病4.5 d内的急性脑梗死，NIHSS评分＞15分为预后不良的独立危险因素。对2011年前扩大时间窗溶栓的106例患者进行统计，预后良好的患者中，95%的患者溶栓前NIHSS评分在15分以下，故我们将时间窗扩大至12 h并NIHSS评分限定在15分进行病例筛选。

本研究分析47例rt-PA静脉溶栓治疗超时间窗急性缺血性脑卒中患者预后的转归，并对预后良好组和预后不良组Logistic多因素回归分析，我们发现基线NIHSS评分、发病-溶栓时间、溶栓前血糖是影响预后的独立危险因素。

NIHSS评分较全面地评价了脑卒中后的功能障碍，可操作性强，可信度较高，溶栓前NIHSS评分越高，提示病损范围越大，血管损伤越严重。国内外多个研究已经证实：4.5 h内rt-PA静脉溶栓，NIHSS基线评分是影响预后的独立危险因素[14-17]，本研究中对于超时间窗患者进行多因素回归分析得到相同的结论。NIHSS评分影响预后的可能原因推测如下[16]：①NIHSS评分越高，神经功能缺失越严重，影响后续康复；②大血管病变导致缺少有效侧支循环，即使积极治疗最终梗死区难以缩小；③容易引起严重脑水肿或并发脑实质出血。

“时间就是大脑，时间就是生命”的说法说明了时间窗的重要性，时间窗的选择是溶栓治疗成功与否的关键。Lees等[18]对NINDS、ECASS等8个溶栓临床实验进行荟萃分析，得出随着发病-溶栓时间的延长，患者能够获得良好临床结局越少（P=0.026 9）。本研究发现对超时间窗（4.5~12 h）仍遵循该规律。我们推测虽然超时间窗患者经MRI评价筛选后对存在缺血半暗带者才予以溶栓治疗，但仍存在以下可能性导致预后不良：①发病-溶栓时间越长再灌注损伤则越严重；②脑缺血时间较长，虽然有部分缺血半暗带可挽救，但中心坏死区逐渐扩大，导致周围有效的侧支循环减少。

急性缺血性卒中有40%左右的患者在入院时血糖是升高的[19-21]，见于以下情况：①既往有糖尿病或病前未诊断的糖尿病、糖耐量异常；②既往无糖尿病，急性缺血性卒中引起的血糖代谢异常。后一种情况有学者认为是应激反应，脑水肿刺激下丘脑-垂体-肾上腺系统，某些激素水平如促肾上腺皮质激素、胰高血糖素等异常升高[22-23]。多个研究显示，高血糖是缺血性卒中不良临床结局的独立预测因素[24-26]。高血糖影响溶栓预后的可能机制包括[26]：①既往有糖尿病或糖耐量减退者，高血糖导致颅内血管硬化，斑块形成，影响血管再灌注，并增加颅内出血风险；②降低rt-PA活性，并通过损害细胞某些受体如膜联蛋白II从而降低纤维蛋白溶解的活性；③降低血管反应性，增加血脑屏障通透性，促进自由基生成增加、钙离子超载、破坏线粒体功能等机制而加重缺血性脑组织损伤。

由散点图（图1）我们发现随着溶栓时间越长，预后良好的患者基线NIHSS评分越低；故我们推测对于轻度脑梗死（NIHSS≤5~6分）患者根据全身状况可适当延长时间窗，甚至为了使更多病人在溶栓中获益，不限制NIHSS评分的低限，NIHSS评分越低，组织时间窗越长，病人越有时间获得溶栓的机会，所以我们对于小卒中应该给予更为积极的治疗。比如：某患者NIHSS评分1~2分，即使发病11~12 h我们仍不能放弃溶栓评价。Wang等[27]认为对于小卒中给予更为积极的抗血小板治疗对患者远期预后有利。

综上所述，超时间窗溶栓基线NIHSS评分、发病-溶栓时间、基线血糖是影响预后的独立危险因素，本研究中对于时间窗4.5~6 h的脑梗死患者将NIHSS评分控制在≤15分预后较好；6~12 h的脑梗死将NIHSS评分控制在≤5~6分预后较好。本研究存在的不足之处在于单中心研究，样本量较少，数据统计可能存在一定偏倚，需进一步扩大样本量及多中心协作研究进一步证实。

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收稿日期：（2014-12-24）

通讯作者：**黄敬（1978-），女，副主任医师，硕士生导师。主要研究方向：认知功能障碍的相关基础与临床研究；脑部缺血性小血管病的相关研究。Email：huangjing.neurology@gmail.com

文章编号：1006-1533(2015)05-0018-06

文献标识码：A

中图分类号：R743.33