辛伐他汀片处方工艺筛选及溶出度一致性评价

顾珽常艳玲 董佳丽（上海信谊万象药业股份有限公司 上海 201703）

辛伐他汀片处方工艺筛选及溶出度一致性评价

顾珽*常艳玲 董佳丽
（上海信谊万象药业股份有限公司 上海 201703）

摘 要本文以制剂的溶出度为指标，优化辛伐他汀片处方和制备工艺。以原研制剂为参比制剂，采用ƒ2相似因子法进行辛伐他汀片溶出曲线的相似度评价，优化处方工艺。采用优化的工艺制备自制片在不同pH的溶出介质中溶出曲线与参比制剂相比，溶出行为相似。

关键词辛伐他汀片 处方工艺 溶出曲线 ƒ2相似因子

Screening of formulation for the preparation of simvastatin tablets and the consistency evaluation of their dissolubility

GU Ting*, CHANG Yanling，DONG Jiali
(Shanghai Sine Wanxiang Pharmaceutical Co. Ltd., Shanghai 201703, China)

ABSTRACTThe formulation process for the preparation of simvastatin tablets was optimized with the dissolution as indicators. The similarity of the dissolution profile of simvastatin tablets was evaluated by ƒ2similarity factor with the original preparation as a reference so as to optimize the formulation process. The dissolution profile of home-made simvastatin tablets prepared by the optimal process in the different pH of the dissolution media was similar to that of the reference preparation.

KEY WORDSsimvastatin tablets; formulation process; dissolution profile; ƒ2similarity factor

辛伐他汀（simvastatin）是羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，它能抑制甲基戊酸（内源性胆固醇合成的前体）的合成，从而抑制胆固醇的生成，临床具有降脂作用明显、安全、副作用小等优点，是治疗高脂血症的首选药物之一。

市售部分产品与原研药存在一定差距，主要体现在体外溶出度和体内生物等效性的指标上，这两项指标是反映药品等效的重要指标[1]。用单点溶出度控制药物学溶出行为，对很多产品而言不能全面准确地反映产品的溶出性能与内存质量，特别是不能反映出产品之间的质量差异[2]。溶出度试验技术不仅已作为评价固体制剂内在质量的一种重要手段，也是一种评价药物在体内释放和吸收的有效手段[3]，是口服固体制剂内在品质呈现于外在的一种“表象”、“映射”、“载体”[4]。溶出度试验的深入全面研究以及溶出曲线的精确客观绘制，也可以揭示各制剂工艺的差别和内在品质的优劣。受其自身理化性质影响[5]，辛伐他汀的体内生物利用度较低。目前国产辛伐他汀制剂的实时溶出曲线多有不同[6]，且溶出度均一性差异较大[7]，制剂质量有待提高。本试验以国外上市的原研制剂为参比制剂，采用ƒ2相似因子法为考察标准，改进自制产品的处方工艺，并获得不同pH溶出介质中溶出行为相似的结果，为药品的临床用药安全有效提供重要依据。

1 试药、试剂与仪器

1.1 试药

辛伐他汀（浙江（上虞）京新药业有限公司）；乳糖（德国美剂乐公司）；预交化淀粉（湖州展望药业有限公司）；微晶纤维素（上海申美医药开发科技有限公司）；叔丁基-4-羟基茴香醚（BHA）（丹尼斯克中国有限公司）；维生素C（东北制药集团股份有限公司）；羟丙甲纤维素（陶氏化学公司）；硬脂酸镁（辽宁奥达制药有限公司）；辛伐他汀对照品（中国药品生物制品检定所）；辛伐他汀片A（上海信谊万象药业股份有限公司，批号：120701、

X131201、X131202、X131203，规格：10 mg；简称自制片）；辛伐他汀片B（美国默沙东制药有限公司，批号：H018870，规格：10 mg；简称美国原研）。

1.2 试剂

乙腈、甲醇为（色谱纯，默克公司）；乙醇（上海凌峰化学试剂有限公司）、聚山梨酯-80（威尔化学有限责任公司）和磷酸二氢钾（上海凌峰化学试剂有限公司）均为分析纯。

1.3 仪器

Rcz-6c3型药物溶出仪（上海黄海药检仪器有限公司）；1200 Series高效液相色谱仪（美国Agilent公司）。

2 方法与结果

2.1 色谱条件与系统适应性试验

Agilent Zorbax SB-C18色谱柱（4.6 mm×150 mm，5 mm）；流动相：甲醇-0.02 mol/L磷酸二氢钾溶液（4∶1）；流速：1.7 ml/min；柱温：50 ℃；检测波长：238 nm；进样量：20 ml。

2.2 原处方工艺

取自制片A（原处方工艺，批号：120701，符合中国药典2010年版二部标准）与参比制剂B照溶出度测定法（附录XC第二法）[8]测定（图1）。本试验用HPLC测定辛伐他汀片的溶出度，该方法具有灵敏、准确、快速的优点[9]，用含0.3%聚山梨酯-80的纯化水作为溶出介质，用ƒ2相似因子法计算得ƒ2=40.7，不相似。为提高产品临床安全有效，达到与原研参比制剂生物等效的目的，对产品处方工艺进行深入研究，使调整后产品与原研参比制剂体外溶出度行为达到相似。

图1 自制片A（120701）与参比制剂B溶出度比较

2.3 不同处方的质量评价结果

通过对原研制剂处方工艺的研究，及其溶出曲线情况考察，对自制片原处方中黏合剂用量及加入方式进行调整，用以改变自制产品的溶出情况，最终获得与参比制剂达到一致的目的。

经多次试验及筛选考察，最终确定黏合剂用量调整为原先的2倍。

原工艺中，黏合剂的配置方式为：将处方量羟丙甲纤维素溶解于适量50%乙醇溶液中，调制浓度为2.0%的黏合剂，在制粒环节直接加入至混合粉末中，高速制粒，即得。

新工艺中，黏合剂的配置方式为：将处方量羟丙甲纤维素溶解于适量50%乙醇溶液中，调制浓度为4.0%的黏合剂，并将黏合剂分为等量的两部分（A和B），在制粒环节中，先将处方量的BHA溶解于黏合剂A后再加入，搅拌均匀后，再加入黏合剂B，高速制粒。

按照新处方工艺制备三批样品（批号：X131201、X131202、X131203），依据中国药典2010年版二部本品质量标准[8]，两种处方工艺质量评价结果见表1。

表1 两种处方工艺质量评价结果

2.4 溶出度曲线测定

2.4.1 自制片A与参比制剂B在不同溶出介质中的溶出曲线

参考《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》[10]，分别取自制片A（X131201、X131202、X131203）与参比制剂B，照溶出度测定法（附录XC第二法）[8]，分别以含0.3%聚山梨酯-80的pH 1.2溶液（取氯化钠2.0 g，加水适量使溶解，加盐酸7 ml，再加水稀释至1 000 ml，混匀，即得。）；含0.3%聚山梨酯-80的pH 4.0磷酸盐缓冲液（取十二水合磷酸氢二钠17.90 g，加水溶解并稀释至1 000 ml，即得0.05 mol/L的磷酸二氢钠溶液；另取一水合柠檬酸（亦称枸橼酸）5.25 g，加

水溶解并稀释至1 000 ml，即得0.025 mol/L的柠檬酸溶液。然后用柠檬酸溶液调节磷酸二氢钠溶液，使最终pH 至4.0，即得）；含0.3%聚山梨酯-80的pH 6.8磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾1.7 g和无水磷酸氢二钠1.775 g，加水适量使溶解后，定容至1 000 ml，即得）；含0.3%聚山梨酯-80（溶于纯化水中）溶液作为溶出介质。

分别在5、10、15、30、45、60、90、120 min取样3 ml（同时补充同温相同介质3 ml），经0.45 mm微孔滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液；精确称取辛伐他汀对照品，用流动相稀释配制成5.5 mg/ml，作为对照品；依照色谱条件检测并绘制溶出度曲线（图2）。

图2 自制片与参比制剂于不同pH溶出介质中的溶出度

2.4.2 参比制剂（Ri）与美国原研（Ti）溶出曲线的评价

本文采用目前日本和美国皆规定采用的ƒ2相似因子法[11]，评价参比制剂与自制片的溶出度差异，计算公式如下[3]。

式中：Ri为t时间参比制剂平均累计溶出百分率；Ti为t时间受试制剂平均累计溶出百分率；n为取样点数。若50≤ƒ2≤100，则表示受试制剂与参比制剂溶出行为相似。参考ƒ2相似因子计算时时间点确定方法，参比制剂在结束时间内平均溶出率未达85%，所以以参比制剂在结束时间点平均溶出率的85%的溶出率时间点为Ta （Ta约为60 min），比较1/4 Ta、1/2 Ta、3/4 Ta、Ta四个时间点[10]，分别为15、30、45和60 min。

自制片（新处方工艺）与参比制剂（美国原研）在不同pH的溶出介质中的溶出曲线ƒ2相似因子测定结果见表2。

表2 ƒ2相似因子测定结果

3 讨论

本试验以制剂的溶出度为指标对处方及制剂工艺进行了评定，对溶出度产生影响的因素很多，例如：包衣材料的型号及用量、黏合剂的型号及用量、压片的硬度等。通过对原研参比制剂片的研究，排除了产品包衣材料的影响；通过对原研制剂的研究，排除了辅料、黏合剂品种及型号的影响，黏合剂仍沿用羟丙甲纤维素（E5）；最后针对黏合剂用量及加入方式进行了调整，使产品溶出速度明显有所减缓，与原研参比制剂基本吻合，通过工艺上的调整使产品的前5 min释放出现轻微延缓释放效果，改进后的溶出曲线与原研溶出曲线达到一致，为临床用药安全提供保证。

用改良后处方工艺制的三批样品与参比制剂在4种不同溶出介质（pH 1.2，4.0，6.8的溶出介质和水）下的溶出曲线进行一致性比较[12]，辛伐他汀的溶出曲线ƒ2相似因子均大于50，自制制剂与参比制剂的体外溶出行为具有相似性，自制制剂与参比制剂的体内生物利用度试验也已完成，我公司生产的受试制剂与参比制剂在健康中国人空腹和餐后口服时，两种制剂均具有生物等效性。

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收稿日期：（2014-10-28）

作者简介：*顾珽（1982-），女，工程师、研发部主管，主要从事药物制剂研究。 E-mail：guting0626@126.com

文章编号：1006-1533(2015)05-0071-04

文献标识码：A

中图分类号：R944.4; R927.11