人员数量和操作时间对无菌生产车间动态悬浮粒子的影响

杨先觉严伟民[.国药奇贝德（上海）工程技术有限公司 上海 0035；.复旦大学药学院 上海 003]

人员数量和操作时间对无菌生产车间动态悬浮粒子的影响

杨先觉1严伟民2
[1.国药奇贝德（上海）工程技术有限公司 上海 200235；2.复旦大学药学院 上海 201203]

摘 要目的：研究操作人员数量、操作时间对无菌生产车间动态悬浮粒子的影响。方法：安排不同数量的操作人员，在药品灌封冻干间模拟无菌生产，并在不同时间段对环境中动态悬浮粒子进行监测。结果：将得到的数据和GMP要求、警戒限度和纠偏限度进行比较，得到适合该灌封冻干间的最大人员数量、最长操作时间。结论：操作人员数量、操作时间对无菌生产车间动态悬浮粒子有明显影响。

关键词人员数量 操作时间 无菌灌装 悬浮粒子

The effect of operators quantity and operating time on the airborne particles in an aseptic workshop

YANG Xianjue1YAN Weimin2
[1. Sinopharm Geptech (Shanghai) Engineering Co. Ltd., Shanghai 200235, China; 2. School of Pharmacy, Fudan University, Shanghai 201203, China]

ABSTRACTObjective: To study the effect of operators quantity and operating time on the airborne particles in an aseptic workshop. Methods: The airborne particles in the environment were detected by arranging different quantity operators and simulating the aseptic processing in filling and freezing room at different time. Results: the monitoring results were compared with GMP standard, alarm limit and action limit, and then the maximum operators and the longest operating time suitable for the filling and freezing room were obtained. Conclusion: The effects of operators quantity and operating time on the airborne particles in the aseptic workshop is significant.

KEY WORDSoperators quantity; operating time; aseptic filling; airborne particles

本次试验主要考察无菌生产车间的核心区域——灌封冻干间。该房间洁净级别为B+A级，灌封冻干间面积为70 m2，相关生产工艺严格按标准操作规程（SOP）进行。在灌封冻干生产工艺中，由于药品灌装时需要最大数量的操作人员并且需持续操作一段时间，因此本次试验的背景即为整个药品灌装全过程。生产车间设有1条无菌灌封冻干线，用于2 ml安瓿瓶的灌装、冻干、熔封。每支安瓿装量规格为0.25~0.30 ml，每批生产约75 000支。该灌封冻干间包括1台药品灌封机和2台冻干机，其中灌封机为德国BOSCH公司制造的ALF 4080型，工艺生产运行速度为400支/min；冻干机为上海东富龙科技股份有限公司生产的LYO-10型冻干机。根据生产工艺，计算出完成批量生产时间约为3.5 h。本次试验的人数设计为3~6人，完成整个工艺操作时间设定为4 h。

1 材料和方法

1.1 材料

试验用的安瓿瓶规格为2 ml，安瓿瓶内灌封的材料为不添加原料的保护液，每支装量为0.25~0.30 ml。用来进行悬浮粒子监测的粒子计数器为METONE 3400（采样量100 L/min），并且粒子计数器在校准有效期内。

1.2 方法

本次试验灌封冻干车间操作人数（包括实验人员）设计为3、4、5、6人，分别对第0小时、第1小时、第

2小时、第3小时、第4小时的环境悬浮粒子数进行监测，共进行20次采样，将得到的数据和GMP标准以及规定的警戒限度和纠偏限度进行比较，以评估出适合该车间生产时的最大操作人员数量，最长操作时间。

1.3 监测背景

1.3.1 设备状态

灌封机处于开启状态，安瓿瓶在进行清洗灭菌之后进入灌封机转盘，经过灌装针头灌装料液后由传送带输送至冻干机，再进行人工进箱操作，操作时仅开启其中1台冻干机。

1.3.2 人员操作

严格按灌封机、冻干机使用SOP等进行操作，动态悬浮粒子测试时，按METONE粒子计数器操作SOP进行。

1.4 悬浮粒子的监测

1.4.1 监测条件

试验期间灌封冻干车间净化空调系统正常运行，室内温度控制在18~24 ℃，湿度控制在45%~60%，灌封冻干车间压差高于相邻的洗瓶烘干间至少10 Pa，层流送风风速约为0.45 m/s[1]。

1.4.2 采样位置和采样量

本次采样为动态采样，由于A级区无操作人员进入，洁净环境不受人员数量、操作时间的影响，故采样点设置在B级背景区，考虑到灌装操作门开启频繁，采样位置设置在正对灌装操作门30 cm处，采样高度为离地面0.8 m高度的水平面上[2]，单次采样时间为7 min，单次采样量为700 L。

2 可接受标准

2.1 GMP标准

我国2010版GMP规定，B级区动态环境中≥0.5 μm颗粒不超过352 000个/m3，≥5.0 μm颗粒不超过2 900 个/ m3[3]。

2.2 警戒限度和纠偏限度

2.2.1 定义

警戒限度：系统的关键参数超出正常范围，但未达到纠偏限度，需要引起警觉，可能需要采取纠正措施的限度标准。

纠偏限度：系统的关键参数超出可接受标准，需要进行调查并采取纠正措施的限度标准[3]。

2.2.2 规定

本车间根据工艺风险以及以往的测试结果制定的警戒限度和纠偏限度如下。

警戒限度：B级区动态环境中≥0.5 μm颗粒不超过246 400个/m3，≥5.0 μm颗粒不超过2 030个/m3。

纠偏限度：B级区动态环境中≥0.5 μm颗粒不超过281 600个/m3，≥5.0 μm颗粒不超过2 320个/m3。

3 结果

经过对动态环境尘埃粒子数进行监测，该灌封冻干车间在5名以下操作人员，连续工作在4 h内，环境中的悬浮粒子数均能满足车间警戒限度要求。实验监测的数据见图1、图2。

图1 ≥0.5 μm颗粒监测数据曲线图

图2 ≥5.0 μm颗粒监测数据曲线图

4 讨论

悬浮粒子数是评价环境洁净程度的重要指标。通过

上文可以得知，在操作人员增加、操作时间延长的情况下，环境中的悬浮粒子数呈整体上升趋势。但本实验中的药品灌封冻干车间在5名（含）以下操作人员，连续工作4 h情况下仍能保证环境中的悬浮粒子数低于警戒限度。因此，建议70 m2灌封冻干间在安排生产时操作人员最多不宜超过5人，灌装时间应控制在4 h之内比较合适。

参考文献

[1] 郭建明, 张书礼. 药品生产环境的悬浮粒子及沉降菌监测[J]. 亚太传统医药, 2011, 7(1): 29-31.

[2] 中华人民共和国国家标准管理委员会. 医药工业洁净室（区）悬浮粒子的测试方法(GB/T16292-2010)[EB/OL]. [2014-12-08]. http://www.doc88.com/p-5915476195347.html.

[3] 中华人民共和国卫生部. 药品生产质量管理规范（2010年修订）[EB/OL]. [2014-12-08]. http://www.sda.gov.cn/WS01/ CL0053/58500.html.

收稿日期：（2014-12-08）

文章编号：1006-1533(2015)05-0078-03

文献标识码：B

中图分类号：TQ460.82; TQ460.63