依普利酮的合成

·工业药学·

依普利酮的合成

商艳梅，郑忠辉，赵淑娟

(山东新华制药股份有限公司，山东 淄博 255086)

摘要：以Δ9(11)坎利酮为起始原料，与氰化钠反应得到烯胺(化合物4)，烯胺水解转化为二酮 (化合物3)。然后，在甲醇钠条件下，发生开环消除反应得甲酯(化合物2)。最后，在三氯乙酰胺催化下，或者三氯乙酰胺和磷酸氢二钾的共同催化下，经双氧水氧化反应制得终产物依普利酮。

关键词：Δ9(11)坎利酮;依普利酮；合成

作者简介：商艳梅,女，博士研究生，高级工程师，研究方向：不对称合成，E-mail:13561628021@163.com

通讯作者：郑忠辉，男，博士研究生，高级工程师，研究方向：微生物与生化药学，Tel:0533-2196211,E-mail：zhengzhonghui@sina.com

中图分类号：TQ460.31文献标识码：A

Synthesis of eplerenone

SHANGYan-mei，ZHENGZhong-hui，ZHAOShu-juan

(ShangdongXinhuaPharmaceuticalCo.，Ltd.，Zibo255086，China)

Abstract：With Δ9(11)-canrenone as raw material，eplerenone was obtained after a series of reaction process，including sodium cyanide addition to give enamine (compound 4),hydrolysis to diketone (compound 3).After ring opening and eliminating in presence of sodium methoxide,diketone (compound 3)was converted to methyl ester (compound 2).Finally,epoxidation of compound 2 was performed by reaction with H2O2 in the presence of trichloroacetamide or trichloroacetonitrile and K2HPO4,giving eplerenone.

Key words:Δ9(11)-canrenone;Eplerenone;Synthesis

依普利酮(eplerenone)化学名为17α-孕甾-4-烯-7α,21-二羧酸-9α,11α-环氧-17β-羟基-3-氧代-γ-内酯,甲酯。依普利酮是一种口服高选择性的醛固酮受体拮抗剂，通过与醛固酮受体结合，阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)中的醛固酮，从而发挥降低血压的作用。2003年，美国FDA又批准了依普利酮的新适应证：治疗急性心肌梗死后充血性心力衰竭。临床研究证实，依普利酮对治疗高血压、心力衰竭和心肌梗死有确切疗效，不良反应较少，耐受性好，是螺内酯的良好替代药物。因此，开发依普利酮口服制剂在中国上市后将为广大医生和患者提供更理想的治疗手段，创造可观的社会效益和经济效益。

1仪器

LC-10ATvp高效液相色谱仪(岛津公司)；API5500三重四极液质联用仪(美国AB)；ARB120电子天平(梅特勒-托利多仪器有限公司)。

2合成路线

合成路线见图1。

图1　依普利酮的合成路线

3实验部分

3.1化合物4的合成向1 000 mL的四口反应瓶中加入Δ9(11)坎利酮100 g(化合物5)，DMF 260 mL，氯化锂30 g，常温搅拌30 min，然后慢慢加入三乙胺30 mL和事先制备好的丙酮氰醇77 mL，升温至80 ℃，80～83 ℃继续反应20 h。

20 h后，降温至30 ℃，加入碳酸氢钠溶液(21 g+1 500 mL),滴加过程，体系温度不能超过10 ℃。滴加完后，再继续搅拌30 min，然后过滤，并用去离子水洗涤至中性，50～55 ℃真空干燥得化合物4约64.1 g，收率为55.3%，MS(ES+)：m/z 393.2[M+H]+。

3.2化合物3的合成向1 000 mL的四口反应瓶中加入甲醇80 mL，0.8 N的稀盐酸500 mL，50 g化合物4，升温至回流，继续反应5 h。5 h后，降至10 ℃，再继续搅拌30 min，然后过滤，并用去离子水洗涤至中性，50～55 ℃真空干燥得化合物3约45.2 g，收率为90.2%，MS(ES+)：m/z 394.2[M+H]+。

3.3化合物2的合成向1 000 mL的四口反应瓶中，加入810 mL的无水甲醇、54 g化合物3，升温至约30 ℃。然后将甲醇钠溶液缓慢滴入反应瓶中，滴加时间约1 h。滴加完毕，升温至回流，保持反应20 h。常压蒸除甲醇，同时慢慢加入6 mol·L-1的盐酸220 mL。蒸馏结束，降温至25～30 ℃，以二氯甲烷提取3次，每次200 mL，合并二氯甲烷，然后用50 mL饱和碳酸氢钠溶液和50 mL饱和氯化钠溶液洗涤，分出二氯甲烷层，加入无水硫酸镁干燥1 h。1 h后过滤，滤液减压蒸馏，蒸馏完毕，加入216 mL的甲苯，降温析晶。次日过滤，并用少量的乙酸乙酯洗涤，抽干，出料，所得固体在50 ℃下真空干燥，得化合物2约33.0 g。收率为60.3%， MS(ES+)：m/z 399.2[M+H]+。

3.4化合物1即依普利酮的合成向500 mL四口反应瓶中，依次加入二氯甲烷170 mL，17 g化合物2、三氯乙酰胺12.3 g，搅拌使原料溶解。降温至0～5 ℃，滴加30%过氧化氢(85 mL)，滴加完毕。继续搅拌约8 h，TLC检测反应液中至无原料。静止分层，分出水层，水层用二氯甲烷萃取2次(50 mL×2)，合并二氯甲烷层，用3%亚硫酸氢钠溶液洗涤两次(50 mL×2)，饱和盐水(40 mL)洗涤1次。分出二氯甲烷层，并加入适量的无水硫酸钠干燥4 h。过滤，减压蒸馏二氯甲烷溶液减压浓缩至干，得依普利酮粗品16.2 g;收率为91.7%，MS(ES+)：m/z 437.2[M+Na]+。FT-IR (KBr)：1 777.73,1 725.35,1 655.83,1 619.57 cm-1。1H-NMR (CDCl3,400 Hz),δ (ppm)：1.01 (s,3H),1.40 (m,1H),1.49 (s,3H),1.55 (m,1H),1.70 (dd,1H,J=5.3,14.6 Hz),1.83-2.05 (m,5H),2.17-2.22 (m,2H),2.30 (m,1H),2.40-2.50 (m,4H),2.60 (m,1H),2.71 (d,2H,J=2.9 Hz),2.87 (m,1H),3.10 (d,1H,J=5.3 Hz),3.64 (s,3H),5.87 (s,1H)。13C-NMR (CDCl3,400 Hz),δ (ppm)：16.3,22.0,22.2,26.97,28.8,30.8,31.1,33.0,34.8,34.9,37.3,38.7,39.7,41.2,43.8,51.4,51.4,65.2,94.4,127.0,164.8,172.4,175.9,197.6。

4讨论

根据依普利酮的结构特点，依普利酮的合成中有3个关键点：①7α-羧酸甲酯的引入；②9α,11-环氧结构的构建；③构建前两者的先后顺序。近几年，由于化学工作者的努力，前两者的化学方法都已基本成熟，但对于第三个问题，很少有文献涉及。

在众多的依普利酮合成文献中，大都采用11-羟基坎利酮(化合物A)为起始原料，工艺路线如图2所示。该工艺路线是先引入7α-羧酸甲酯，然后构建 9α,11-环氧结构。对于该工艺路线，我们进行了试验验证。试验结果表明，在脱水工序，即由化合物D制备化合物2的工序中，产生的杂质非常多，且反应不完全。经研究确认，产生的主要杂质有7,9-内酯(化合物7)和Δ11,12-烯(化合物8)(结构见图3)。7,9-内酯(化合物7)会带入依普利酮粗品中，而Δ11,12-烯(化合物8)在下一步环氧化工序，会进一步转换为11,12-环氧(化合物9)。因此采用该路线制备的依普利酮粗品中，副产物7,9-内酯(化合物7)和11,12-环氧(化合物9)的含量偏高。依普利酮粗品(批号：141002)是采用文献路线制备的，如图4所示，在其HPLC图谱中8.43 min为副产物7,9-内酯(化合物7)，12.41 min为11,12-环氧(化合物9)，含量分别为0.17%、0.25%。

图2　以11-羟基坎利酮为起始原料的依普利酮的合成路线图

图3　7,9 -内酯(化合物7)、Δ 11,12-烯(化合物8) 和11,12-环氧(化合物9)的结构

图4　采用文献路线制备的依普利酮粗品(批号：141002)的HPLC图谱

图5　采用本文路线制备的依普利酮粗品(批号：141009)的HPLC图谱

依普利酮粗品(批号：141009)是采用本文路线制备的，对比图4和图5可看出：依普利酮(批号：141009)中没有检测到副产物7,9-内酯(化合物7)，其中的副产物11,12-环氧(化合物9)，也由原来的0.25%降低至0.03%。通过对依普利酮合成工艺的改进，我们以Δ9(11)坎利酮为起始原料，即：先构建 9α-11环氧结构的前提-9α-11烯，再引入7α-羧酸甲酯，成功的解决了，以11-羟基坎利酮(化合物A)为起始原料，在脱水工序，即由化合物D制备化合物2工序中的诸多问题(产生的杂质多，且反应不完全)，提高了转化率，减少了副产物(7,9-内酯和11,12-环氧)的生成，有利于工业化生产。

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