冠状动脉慢性完全闭塞病变治疗研究进展

杨波 邓云超 谭利国 张蕾 唐俊明 王家宁

综 述

冠状动脉慢性完全闭塞病变治疗研究进展

杨波 邓云超 谭利国 张蕾 唐俊明 王家宁

慢性完全闭塞； 经皮冠状动脉介入治疗； 干细胞治疗

慢性完全闭塞（chronic total occlusion，CTO）冠状动脉病变是临床中较为常见的严重的冠状动脉病变，是冠状动脉粥样硬化性心脏病的终末期病变形式。一般认为，冠状动脉管腔完全闭塞且病史大于3个月称为CTO。大量研究表明，冠脉CTO开通可提高患者左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF），提高左心室收缩功能[1]；并可明显改善患者的心绞痛发作、严重心血管事件的发生率及患者的死亡率[2]。而CTO病变血管完全再通患者较部分再通患者、再通失败的患者，死亡率更低[3]，故研究冠脉CTO病变的治疗具有重要的临床意义。

1 流行病学

据研究[4-6]报道，冠脉CTO在确诊的冠心病（coronary heart disease，CHD）患者中的发病率为18.4%，在接受冠脉造影检查的患者中，其发生率在15%～30%；而在既往有冠状动脉旁路移植（cardiac artery bypass graft，CABG）手术史的患者中，冠脉CTO的比例更是高达89%[7]。

1.1 性别 在冠脉CTO病变患者中，男性患者的比例约占80%[3,4,8]。Wolff等[9]通过研究报道了类似的结论，相比于非CTO对照组，CTO患者中女性所占的比例更小（19%比30%，P<0.01）。

1.2 年龄 研究表明，冠脉CTO的发生率与患者年龄的增高具有一定的相关性，冠脉CTO病变患者的平均患病年龄为63～66岁[4,10,11]。亦有研究[12]报道，年龄偏大的冠脉CTO患者的经皮冠状动脉介入术（PCI）的成功率偏低。

1.3 受累血管 在冠脉CTO病变患者中，单支血管CTO病变患者约占93.3%，双支血管CTO病变患者约占6.07%，三支血管CTO病变患者占0.56%[13]；其中左前降支（left anterior descending artery，LAD）CTO约占31.4%、左回旋支（left circumflex artery，LCX）CTO约占 23.6%、右冠状动脉（right coronary artery，RCA）CTO 约占 45.0%[14]。Bataille 等[15]通过3年的随访发现，在急性ST段抬高型心肌梗死患者中，多支非梗死相关血管CTO患者的病死率明显高于单支非梗死相关血管CTO患者及无血管CTO患者（76.5%比28.1%比7.3%，P<0.01）。

1.4 病变特点 Park等[16]采用虚拟组织学血管内超声（virtual histology-intravascular ultrasound，VHIVUS）方法对CTO患者血管病变进行研究后报道，CTO患者血管病变长度明显高于非CTO患者［（24.4±9.6）mm 比（17.2±7.4）mm，P<0.01］，斑块总体积［（224±159）mm3比（143±86）mm3，P=0.006］及粥样斑块体积百分比［（63.2±9.6）%比（55.8±8.5）%，P=0.011］同样明显大于非CTO病变，但二者斑块面积、斑块负荷及组成成分并没有明显差异。

2 治疗方法

2.1 药物治疗 研究[17,18]报道，冠脉CTO病变患者均常规应用抗血小板聚集药物，阿司匹林81～325 mg/d和（或）氯吡格雷75 mg/d；并同时按用药标准单用或联合应用以下抗心肌缺血药物，长效β受体阻滞剂、钙离子通道拮抗剂、硝酸酯类药物、肾素-血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂，以及强化调酯类药物治疗。

目前冠脉CTO病变患者中，有约32%的患者在接受单纯药物治疗[19,20]。相比于接受PCI及CABG再通治疗患者来说，单纯接受药物治疗患者通常年龄偏大、左心室收缩功能较差、既往多有过心肌梗死病史，但急性冠脉综合征的发生率较手术治疗组偏低。

新近研究表明，单纯接受药物治疗患者较接受PCI治疗患者，5年全因死亡率差异并无显著统计学意义[20]。因此有报道认为，对于单支主要血管病变的CTO患者，积极的药物治疗可以作为首选治疗方案[21]。

2.2 介入治疗 CTO病变被称为PCI治疗“最后的堡垒”。过去，冠脉CTO病变PCI治疗（CTO-PCI）成功再通率仅为71.4%～79.7%[22]。近年来，由于正向、逆向再通，CART技术，反向CART技术及混合再通等CTO-PCI技术的不断发展，手术医师经验的不断丰富，加之新材料器械技术的进步，其再通成功率现今可达90%左右[23-25]，并降低了手术并发症的发生[5,26]。

据研究[20,27,28]报道，冠脉CTO患者中有20.7%～43.7%接受PCI血管再通治疗。接受PCI治疗的冠脉CTO患者，心绞痛症状、左心室收缩功能、生活质量均较CTO未开通或开通失败患者有改善，其心源性猝死、脑卒中、急性心肌梗死等严重心脑血管事件的发生率较接受单纯药物治疗及接受CABG的患者明显减少[18]。

相对于非CTO-PCI手术来说，CTO-PCI手术时间更长，操作亦更复杂，同时患者及手术医生的潜在损害风险大。有研究报道，CTO-PCI手术过程中患者皮肤平均辐射量为4.6 Gy，明显高于多支血管狭窄（2.4 Gy）、单支血管多处狭窄（1.5 Gy）及单处狭窄病变（1.2 Gy）等非冠脉CTO病变的皮肤平均辐射量，从而会增加PCI相关的皮肤辐射损害，同时也会增加患者的手术射线暴露时间及对比剂的使用量[29]。

Safley等[30]通过SPECT/PET对CTO-PCI治疗前后（12±3）个月的闭塞血管周围心肌灌注显像情况进行研究，并按心肌缺血程度将患者分为心肌正常/极轻度缺血组（<5%）、轻度缺血组（5.0%～9.9%）、中度缺血组（10%～16%）、重度缺血组（>16%），发现53.5%的患者在PCI术后闭塞血管支配心肌缺血情况较术前有5%的改善，其中男性居多，并多不伴有糖尿病。术前心肌缺血越重的患者其PCI术后心肌缺血改善越明显，而术前正常/极轻度缺血组患者术后心肌缺血反而有轻度加重，据此提出将术前12.5%心肌缺血负荷作为CTO患者PCI再通后心肌缺血有5%以上改善的阳性指标。

2.2.1 CTO-PCI再通标准 目前一般认为，CTOPCI再通成功的标准为再通后在冠脉造影下目测CTO病变血管直径剩余狭窄程度＜20%，同时TIMI血流分级≥2级。

2.2.2 CTO-PCI成功的影响因素

2.2.2.1 技术挑战 今年来导丝、导管等手术器材设备的不断发展提高了CTO-PCI的成功率，但是手术技术挑战是CTO-PCI成功率偏低的主要原因。CTO-PCI需要一个较长的学习曲线。有研究[25]报道，虽然MACE发生率相似，但经验丰富的心脏介入医师的CTO-PCI成功率明显高于经验欠丰富的介入医师（90.6%比85.6%，P<0.01）。现行临床指南同样要求，CTO-PCI要求术者拥有熟练的冠脉解剖知识基础并有多年PCI手术经验，且PCI手术成功率达80%以上。

2.2.2.2 导丝通过病变困难 导丝通过病变困难也是CTO-PCI手术失败重要的原因。导丝由于其头端不易穿过CTO病变的纤维帽，加之病变内部显影不充分、病变钙化、血管扭曲等使术者难以准确判断血管真腔。有日本学者提出日本CTO评分系统（J-CTO Score）用以评估导丝30分钟内通过CTO病变的难度，其将既往导丝通过病变失败、钝端型闭塞、弯曲>45°、钙化、病变长度≥20 mm作为评估的5个分值1分的变量，并将病变分为简单组（J-CTO=0）、适中组（J-CTO=1）、困难组（J-CTO=2）、十分困难组（J-CTO≥3）。据研究证实，简单组导丝多在30分钟内可以通过病变，而随着难度的增加，导丝通过时间也同样增加，在极困难组有一半患者的操作时间超过60分钟，有1/3更是需要90分钟以上[31]。Christopoulos等[32]随后研究报道，J-CTO分值每增高1分，手术过程约增加20分钟，同时手术失败的风险也会加倍。

2.2.2.3 球囊通过病变困难 在导丝成功通过CTO病变后，球囊或微导管不能通过病变也是CTO-PCI手术失败的一个重要原因，约占失败总数的9.1%。CTO-PCI研究人员不断研究发展出GuideLiner导管、切割球囊、冠脉旋磨等多种器材、技术，进一步增加斑块内间隙使球囊顺利通过CTO病变，从而实现PCI再通的目的[23,33-35]。

2.2.2.4 既往PCI或CABG史 Jones等[36]的研究报道，接受药物洗脱支架治疗的CTO患者中，再通失败者既往多有PCI及CABG手术史，术中并发症如冠脉夹层等的发生率也较成功患者高；随访中发现成功再通患者术后需要接受CABG治疗比例明显下降，5年全因死亡率也较未成功再通者明显降低（4.5%比17.2%，P<0.01），并提出CTO患者PCI手术成功是其死亡率的独立预测因素。国内研究[37]亦报道，既往PCI或CABG史是CTO患者围手术期心肌损伤的独立危险因素。Sakakura等[38]通过对CTO病变相关血管进行病理检查发现，既往接受CABG治疗的患者，其CTO病变两端多呈圆锥型，且多位于血管近端，病变内部血栓及坏死组织所占比例均低于未接受CABG患者，而其病变内部及病变近远端钙化程度较未接受CABG患者均明显偏高，这些也有助于解释合并CABG史患者CTO-PCI手术成功率的偏低。

2.3 外科手术治疗 CABG为治疗冠脉CTO的主要外科手术方式，是使用自身动静脉在主动脉和CTO病变冠脉远端建立旁路，即桥血管，从而使主动脉内的动脉血流可以扩过CTO病变部位直接灌注到远端心肌组织，从而改善心功能的方式。

Ramunddal等[39]在一项大样本研究中报道，在被诊断冠脉CTO的患者中，约有21.7%的患者接受CABG治疗，其中因稳定型心绞痛就诊的CTO患者有37.8%接受了CABG，而因急性冠脉综合征就诊的CTO患者中仅0.2%接受了CABG；相比于接受PCI再通治疗的CTO患者，接受CABG的患者多有男性、高龄、糖尿病等心血管疾病危险因素，既往有心肌梗死、PCI史的比例较少，临床上更多表现为稳定型心绞痛，且多为多支主要血管病变。而在多支病变患者中，接受CABG治疗的患者严重心脑血管事件的发生率及术后需要再次血运重建的比例均明显低于CTO-PCI患者及单纯药物治疗的患者，且其术后心因性死亡率明显低于药物治疗患者，但与CTO-PCI患者相当。因此建议多支血管CTO患者首选CABG治疗[40]，且将CTO病变长度>40 mm作为判断CTO-CABG的独立预测因素[41]。

2.4 干细胞移植 心脏干细胞移植是治疗冠脉CTO等缺血性心肌病的新型治疗方法之一。内皮损伤是CTO发生发展的重要因素，而支架的植入可进一步损害内皮细胞，并且支架内血栓及再狭窄致使内皮细胞修复受限；内皮细胞的修复与血液循环中的内皮祖细胞（endothelial progenitor cells，EPCs）的定位、分化及增殖密切相关，故经研究发展出EPCs捕获支架并在临床中得以应用。然而国内学者在一项Meta分析中指出，EPCs捕获支架与药物涂层支架及金属裸支架相比，并不能降低支架内血栓发生率及靶病变血运重建率，并且其心源性死亡率较药物涂层支架相对偏高[42]。

亦有研究人员通过经冠脉注入骨髓/胚胎干细胞并进行2年随访的小样本临床研究证实，CTO患者经冠脉内干细胞移植可促进心肌缺血区域的血管发生，提高新生血管密度，改善心肌缺血情况及心绞痛症状，提高心功能及生活质量，并提出干细胞治疗效果在一定范围内与冠脉内注射干细胞的浓度具有一定的相关性[43,44]。

3 小结与展望

冠脉CTO病变是冠心病发生发展至终末期的血管病变表现。CTO患者多伴高龄、男性、糖尿病、吸烟史等多个心血管疾病危险因素，过去单纯保守的药物治疗在改善患者症状及生活质量方面有所不足。而CTO再通可明显改善患者心绞痛症状、改善左心功能，并可以提高患者的生存质量及远期预后。但同时CTO-PCI被认为是PCI中的“壁垒”，CTO-PCI面临着介入医师经验不足、导丝球囊通过病变困难等诸多挑战。随着技术、介入材料器械的不断发展进步，CTO-PCI成功率较前大幅提高。此外，干细胞治疗等也在小样本临床研究中取得成功。相信随着研究人员的共同努力，会让更多的CTO患者受益。

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Research progress of treatment in coronary chronic total occlusion

Chronic total occlusion； Percutaneous coronary intervention； Stem cell therapy

国家自然科学基金面上项目（项目编号：81270221）

430000 湖北省武汉市，武汉大学人民医院心内科，武汉大学心血管病研究所，

心血管病湖北省重点实验室（杨波、邓云超）；

王家宁，E-mail：dyc9512@163.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2016．11．002

R543.3

A

1672-5301（2016）11-0965-05

2016-05-21）

湖北医药学院附属人民医院临床医学研究所，

湖北医药学院附属人民医院心脏中心（邓云超、谭利国、张蕾、唐俊明、王家宁）