血清骨保护素与高血压及合并颈动脉粥样硬化的相关性研究

苏蓉 尤丽英 曾西云 唐树荣 刘云兰 张涛 张鸿青

临床研究

血清骨保护素与高血压及合并颈动脉粥样硬化的相关性研究

苏蓉 尤丽英 曾西云 唐树荣 刘云兰 张涛 张鸿青

目的 探讨血清骨保护素（OPG）水平与原发性高血压（EH）及合并颈动脉粥样硬化（CAS）的关系。方法 选择健康体检者40名（对照组）、单纯高血压患者（EH组）42例及高血压合并颈动脉粥样硬化患者（EH+CAS组）46例为研究对象。颈动脉超声检查测量颈动脉内-中膜厚度（IMT），判断有无颈动脉粥样硬化；同时测定血清OPG水平及总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）及C反应蛋白（CRP）等生化指标，并观察三组间各指标的变化。结果 单因素分析显示，EH 组及 EH+CAS组血清 OPG 水平（ng/L）明显高于对照组［3.58（2.72～4.33）和 4.99（4.20～6.26）比 2.68（2.07～3.37），P<0.01］，EH+CAS组血清OPG水平高于EH组（P<0.05）。多因素Logistic回归分析显示，血清OPG水平（OR=1.614，95%CI 1.088～2.393）是高血压合并颈动脉粥样硬化的独立影响因素。结论 高血压合并CAS患者血清OPG高于健康人和单纯高血压患者。OPG可能与高血压患者CAS的发生有关。

原发性高血压； 骨保护素； 动脉粥样硬化

原发性高血压（essential hypertension，EH）患者由于长期动脉血压升高易导致外周血管的损伤，与非高血压患者相比，常合并动脉粥样硬化，而动脉粥样硬化又是缺血性心脑血管疾病的主要病理改变[1,2]。颈动脉粥样硬化是反映全身动脉粥样硬化的窗口。骨保护素（OPG）是肿瘤坏死因子受体家族成员之一，它通过抑制破骨细胞生成、促进成熟破骨细胞凋亡而影响骨代谢[3,4]。近年来，血清OPG水平与人类相关疾病的研究引起广泛关注。国内外研究显示，OPG与冠心病、糖尿病、脑梗死等多种疾病有关[5-7]。但国内关于血清OPG水平与高血压的关系研究甚少。本研究在健康体检者及高血压患者中应用酶联免疫吸附双抗夹心测定法（ELISA法）测定血清OPG水平，采用颈动脉超声检测颈动脉IMT，拟比较健康人群与单纯高血压患者及合并颈动脉粥样硬化患者血清OPG水平的差异，探讨高血压患者血清OPG水平与动脉粥样硬化的相互关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2013年5月至2014年12月到昆明市第一人民医院老年病科和心内科门诊就诊和住院的高血压患者88例，并根据颈动脉超声的结果分为单纯高血压患者（EH组）及高血压合并颈动脉粥样硬化患者（EH+CAS组）。其中EH组42例，男性20例，女性22例；EH+CAS组46例，男性22例，女性24例。同时选择同期健康体检者40名作为正常对照组，其中男性19名、女性21名，均无颈动脉病变。所有纳入的研究对象均除外糖尿病、脑血管疾病、冠心病、继发性高血压、心力衰竭、甲状腺及甲状旁腺功能异常、感染性疾病、肿瘤、免疫系统疾病、妊娠期妇女、肝肾功能不全者，以及近期使用维生素D、钙剂和激素等影响骨代谢的药物者。本研究经本院伦理委员会批准，所有受试者均签署知情同意书。

高血压的诊断符合我国2015年中国高血压防治指南的诊断标准[8]：收缩压≥140mmHg（1 mm Hg=0.133 kPa）和（或）舒张压≥90 mm Hg。

1.2 研究方法

1.2.1 颈动脉超声检查 采用HP5500彩色多普勒超声仪，探头频率7.5～10 MHz。受试者取低枕仰卧位，充分暴露颈部，由B超室固定医师使用同一台仪器操作，分别测量左、右颈总动脉远端1 cm处的IMT最大值，取双侧平均值为IMT值。IMT<1.0 mm为颈动脉内膜正常，1.0 mm≤IMT<1.5 mm为颈动脉内膜增厚，IMT≥1.5 mm为斑块形成[9]。颈动脉内膜增厚和（或）斑块形成判断为颈动脉粥样硬化。

1.2.2 实验室血生化指标检测 所有研究对象于清晨空腹抽取肘前静脉血，采用全自动生化分析仪按照常规方法检测总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）及 C反应蛋白（CRP）。

1.2.3 血清OPG水平测定 所有受试者禁食8～10 h后于清晨抽取空腹肘前静脉血3 ml，4℃下以3000 r/min离心10 min，提取血清，编码后保存在-80℃冰箱冻存集中测定。应用ELISA法测定标本中OPG水平。OPG酶联免疫试剂购自上海朗顿生物科技有限公司。

1.3 统计学方法 应用SPSS 17．0软件进行统计处理。计量资料以±s表示，符合正态分布及方差齐性时，多组均数的比较采用单因素方差分析，组内两两比较采用SNK方差分析；血清OPG呈偏态分布，以中位数（四分位数间距）表示，采用非参数检验法（Mann-Whitney U检验）比较组间差异。颈动脉粥样硬化与血清OPG的关系采用Logistic多因素回归分析。P<0．05表示差异有统计学意义。

表1 各组一般资料及实验室指标比较（±s）

表1 各组一般资料及实验室指标比较（±s）

注：EH：原发性高血压；CAS：颈动脉粥样硬化；TC：总胆固醇；TG：甘油三酯；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；CRP：C反应蛋白；OPG：骨保护素。与对照组比较，aP<0．05，bP<0．01；与 EH 组比较，cP<0．05

OPG（ng/L）对照组 40 19/21 51.75±10.16 3.69±0.68 0.88±0.48 2.33±0.70 1.76±0.37 1.32±0.44 2.68（2.07～3.37）EH 组 42 20/22 52.36±10.55 4.08±0.86a0.95±0.36 2.62±0.45a1.64±0.36 2.01±0.74a3.58（2.72～4.33）bEH+CAS 组 46 22/24 54.48±10.15 4.08±0.86a1.07±0.41 2.98±0.65a1.57±0.43 3.13±0.89a4.99（4.20～6.26）bc组别 例数 男/女 年龄（岁）TC（mmol/L）TG（mmol/L）LDL-C（mmol/L）HDL-C（mmol/L）CRP（mg/L）

2 结果

2.1 三组一般资料、实验室指标及血清OPG水平比较 对照组、单纯高血压患者（EH组）及高血压合并颈动脉粥样硬化患者（EH+CAS组）性别比例、年龄、TG及HDL-C比较未见统计学差异（P>0．05）。EH 组和 EH+CAS 组 TC、LDL-C 及 CRP 高于对照组，差异有统计学意义（P<0．05）。与对照组比较，EH组和EH+CAS组血清OPG水平较高，差异有统计学意义（P<0．01）。EH+CAS组血清OPG水平高于EH组，差异有统计学意义（均P<0．05）。见表1。

2.2 颈动脉粥样硬化影响因素分析 以有无颈动脉粥样硬化为因变量，年龄、TG、TC、LDL-C、HDLC、CRP和OPG等影响因素为自变量行Lgistic回归分析，结果显示，CRP（OR=6.639，95%CI 2.549～17.29）和 OPG（OR=1.614，95%CI 1.088～2.393）是高血压合并颈动脉粥样硬化的独立危险因素。见表2。

表2 Logistic回归分析颈动脉粥样硬化的影响因素

3 讨论

动脉粥样硬化是高血压的主要大血管并发症，是高血压病患者致残、死亡的主要原因。早期发现和干预动脉粥样硬化在防治高血压中有重要意义。多年来尽管国内外学者进行了许多有益的探索，高血压及动脉粥样硬化的病因目前仍未完全阐明。OPG作为一种骨相关蛋白，除了在骨代谢中扮演重要角色外，近年来研究发现OPG还有广泛的骨外作用，认为它还是一种重要的血管调节因子，血清OPG水平与高血压和动脉粥样硬化密切相关，可能参与了动脉粥样硬化的形成。国外早期研究发现，血清OPG水平与收缩压和舒张压显著相关[10]。波兰学者研究了130例高血压患者，发现高血压患者的血清OPG水平显著高于健康人群；多因素分析显示，年龄、CRP和高血压是高OPG水平的预测因素[11]。西班牙的研究也证实，与健康人群相比，高血压患者、非杓形血压和昼夜血压升高者，血清OPG水平较高，OPG浓度是高血压患者的标记物[12]。Speer等[13]的研究发现，高血清OPG水平与颈动脉粥样硬化10年的发生风险及严重程度显著相关。

本研究结果显示，单纯高血压患者和高血压合并颈动脉粥样硬化患者的血清OPG水平均显著高于正常对照组，并且高血压合并颈动脉粥样硬化患者又明显高于单纯高血压患者，提示高血压患者以及合并颈动脉粥样硬化时有较高的血清OPG水平。多因素Logistic回归分析提示，血清OPG水平与高血压合并颈动脉粥样硬化独立相关，高血清OPG水平是其独立的危险因素，血清OPG水平升高，高血压合并颈动脉粥样硬化的可能性增加，与上述的研究结论一致。血清OPG在高血压患者中表达增加，且在动脉粥样硬化的发生发展中可能发挥了一定的生物学效应。

高血压及合并颈动脉粥样硬化者血清OPG水平升高的机制目前尚不完全清楚，可能与以下因素有关：①血管内皮细胞功能紊乱。研究显示，OPG与血管内皮细胞功能紊乱密切相关，而血管内皮细胞能够调节一氧化氮的释放从而在高血压中扮演了重要角色[14]。②血管钙化。血管钙化是机体一个积极的调节过程。OPG在血管钙化中起重要作用，它是一种血管钙化抑制因子，通过降低动脉的弹性促进了高血压的发生[15]。血清OPG水平升高是机体一种代偿性的自我保护机制，有利于防止动脉粥样硬化的进一步发生、发展[16]。

综上所述，尽管高血压及颈动脉粥样硬化患者血清OPG水平升高的具体机制尚无定论，目前的研究均支持OPG与其关系密切。在高血压及颈动脉粥样硬化的发生和发展过程中，除了传统的高脂、炎症等因素外，OPG可能也发挥了一定的作用。血清OPG水平可作为高血压及相关的大血管病变的一种非侵入性预测指标。未来还需进一步研究血清OPG水平升高的具体机制及OPG在高血压及血管并发症中诊断及治疗的价值。

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The relationship between serum osteoprotegerin levels and essential hypertension with carotid atherosclerosis

SU Rong，YOU Li-ying，ZENG Xi-yun，et al.Department of Gerontology，the First People′s Hospital of Kunming，Kunming 650011，China

Objective To explore the relationship between serum osteoprotegerin（OPG）and essential hypertension（EH）with or without carotid atherosclerosis（CAS）.Methods The level of serum OPG were measured by ELISA in 128 subjects，who were divided into control group，EH without CAS group，and EH with CAS group.Intima-media thickness（IMT）were measured with high resolution ultrasound and some other metabolic variables were also determined including TC，TG，LDL-C，HDL-C and CRP.Results Serum OPG levels were significantly higher in EH group and EH with CAS group than that in control group［3.58（2.72-4.33），4.99（4.20-6.26）vs 2.68（2.07-3.37），P<0.001］.Compared with EH group，EH with CAS group showed significantly higher serum levels of OPG（P<0.05）.Multiple Logistic regression analysis showed that serum OPG levels was positively correlated with CAS （OR=1.614，95%CI 1.088-2.393）.Conclusion EH patients and EH patients with CAS have higher OPG levels.OPG is positively related with hypertension with carotid atherosclerosis.

Essential hypertension； Osteoprotegerin； Carotid atherosclerosis

SU Rong，E-mail：surong.endure@163.com

650011 云南省昆明市，昆明市第一人民医院老年病科

苏蓉，E-mail：surong.endure@163.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2016．11．017

R544.1

A

1672-5301（2016）11-1023-04

2016-04-14）