LCZ696在心力衰竭治疗中的临床疗效研究进展

宋翠 赵建勇 郑刚

综 述

LCZ696在心力衰竭治疗中的临床疗效研究进展

宋翠 赵建勇 郑刚

LCZ696； 心力衰竭； 进展

心力衰竭（简称心衰）是由于任何心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损的一组复杂的临床综合征，其临床表现主要为乏力、呼吸困难、活动耐量受限及液体潴留（肺淤血和外周水肿）。心衰为心脏疾病的终末期，发病率及病死率均高[1]。有研究对我国10 714例心衰病例进行回顾性调査，结果表明各年龄段心衰病死率均高于同期其他心血管疾病，主要死亡原因分别为左心衰竭（59%）、心律失常（13%）和猝死（13%）[2]。目前最有效的治疗靶点是抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldoster-one System，RAAS）。我国心衰指南多次提出心衰治疗的“金三角”，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂，能改善心衰的预后，但仍有50%的患者在确诊后5年内死亡[3]。LCZ696是一种新型治疗心衰的药物。2016年5月，美国心脏病学会（ACC）、美国心脏协会（AHA）、美国心衰协会（HFSA）对2013版心衰管理指南进行了更新，将血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI）纳入治疗推荐[4]；同日欧洲心衰指南也作出相似推荐。本文即对LCZ696药理及心衰治疗的研究作一综述。

1 LCZ696简介

1.1 LCZ696的分子及生物活性 LCZ696是一种首创药，由脑啡肽酶抑制剂前体AHU377的分子基团和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂缬沙坦组成，作用于利钠肽、RAS双重系统。LCZ696口服给药可剂量依赖地使SD大鼠心房利钠肽增加；同样，在高血压双转基因鼠中剂量依赖地降压。在一项健康志愿者参与的随机双盲空白对照试验（n=80）中，分别单次（200～1200 mg）和多次（每次 50～900 mg，持续 14 d）给予LCZ696口服，结果显示，缬沙坦的血浆浓度迅速达到高峰（1.6～4.9 h），AHU377（0.5～1.1 h）激活为其活性状态 LBQ657（1.8～3.5 h）[5]。有研究结果显示，LCZ696比缬沙坦单用降压效果更优[6]。

1.2 LCZ696的作用机制

1.2.1 抑制RASS 心室重构是心衰发生发展的基本机制，其中RAAS等神经内分泌和多种细胞因子的过度激活，导致了炎症反应和氧化应激，进而导致了心肌肥厚、间质纤维化、心肌凋亡，最终导致心室重构[7]。心室重构加重心肌损伤和心功能的恶化，反过来又进一步激活神经内分泌和多种细胞因子的分泌，形成恶性循环。缬沙坦作为ARB即RASS抑制剂，起到舒张血管、降压、抑制交感神经递质释放、逆转心室重构等作用[8]。Val-HeFT研究[9]是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，共纳入5010例心衰患者，纳入标准是年龄≥18岁，左室射血分数（LVEF）<0.40，NYHA分级Ⅱ～Ⅳ级。所有患者均接受标准抗心衰治疗（包括β受体阻滞剂、ACEI、利尿剂和地高辛等）至少2周，随机分为缬沙坦组（40～160 mg/d，每天2次）或安慰剂组，观察终点为心衰死亡率与全因死亡率，结果显示，缬沙坦在标准抗心衰治疗基础上（包括ACEI）可显著降低心衰死亡率13%。

1.2.2 抑制脑啡肽酶（Neprilysin NEP） 利钠肽包括心房利钠肽（ANP）、B 型利钠肽（BNP）、C 型利钠肽（CNP），其中BNP通过管理水钠的平衡，避免水钠潴留造成的心血管系统不良反应。利钠肽可以直接扩张血管，减低血管前负荷、血管阻力和动脉压；同时还可使肾小球滤过率（eGFR）升高，利尿减轻水钠潴留。利钠肽减少肾近球细胞肾素分泌，减少血浆血管紧张素Ⅱ、醛固酮的生成，间接舒张血管。利钠肽水平可以作为心血管独立危险因素，用以预测心源性病死率[10]，也可以被视作血流动力学改变、心源性水肿、心力衰竭严重程度的可靠标志物。脑啡肽酶属于一种中性肽链内切酶，可降低利钠肽、缓激肽、P物质的生物活性，而最重要的作用是水解利钠肽，因此脑啡肽酶阻滞后，利钠肽水平升高，可以起到保护靶器官、控制血压、维持理想的水钠平衡、逆转心肌重构的作用。由于脑啡肽酶具有潜在的水解血管紧张素Ⅱ和内皮素的作用，脑啡肽酶抑制剂单独应用不能改善心力衰竭伴高血压患者的血压情况，因此，将脑啡肽酶抑制剂和RAAS抑制剂联合应用成为心力衰竭药物开发的一个重要方向[11]。奥马曲拉是由BMS公司开发的脑啡肽酶和ACEI双重抑制剂，尽管被证实能够改善患者的发病率和死亡率，但是因严重增加血管性水肿的风险而导致退市[12,13]。造成上述不良反应增加的原因是该药物同时抑制了脑啡肽酶、ACEI和氨肽酶P，而使缓激肽和P物质在体内蓄积（特别是黑色人种）[14]。LCZ696（缬沙坦/AHU377）是第一个血管紧张素Ⅱ受体-脑啡肽酶双重抑制剂，它为心力衰竭的药物治疗提供了一个新的途径[15]。

2 LCZ796对心衰的研究

2.1 射血分数减低性心衰（heart failure with reduced left ventricular election fraction，HF-REF）PARADIGM-HF[16-18]是一项平均随访时间长达27个月的大型Ⅲ期临床试验，比较了对于HF-REF患者，依那普利 10 mg，1 次/d，与 LCZ696 200 mg，2次/d，降低心衰发病率、病死率是否更优。该研究共纳入了8442例NYHA分级为Ⅱ～Ⅳ级的HF-REF患者，纳入标准为，射血分数≤40%，NT-proBNP≥600 ng/ml，或 1年内因心力衰竭住院而NT-proBNP≥400 ng/ml，以及至少使用相当于10 mg/d依那普利的ACEI/ARB类药物治疗4周，患者同时使用了β受体阻滞剂或醛固酮受体拮抗剂。观察的一级终点是心血管死亡或者因心衰入院治疗。依那普利是ACEI药物中唯一证实能降低大部分HF-REF患者病死率的药物，故被选作与LCZ696对照。LCZ696 200 mg，2 次/d，相当于 160 mg，2次/d的缬沙坦，已达到心力衰竭的治疗剂量，与依那普利 10 mg，2次/d提供的RAS阻滞剂是相似的，前者同时也达到了脑啡肽酶的完全阻滞。入选患者被随机分配到LCZ696组（200 mg/d，每天2次）和依那普利组（10 mg/d，每天2次），结果显示，LCZ696组一级终点事件发生率为21.8%，依那普利组为26.5%，LCZ696组的风险降低20%；LCZ696组总死亡率17.0%，依那普利组19.8%，LCZ696使全因死亡率的风险下降了16%，其中使心血管死亡的风险降低20%；使用LCZ696的患者因心衰再次住院的次数减少21%，同时心衰临床症状和活动耐量也得到改善。LCZ696组不良反应发生率低于依那普利组，而血管神经水肿的发生率无明显差异。对各组数据进一步分析表明，LCZ696能更有效地阻止心力衰竭患者的病情进展，包括心力衰竭临床恶化的多种表现；其对心力衰竭的巩固作用、生活质量的改善及医疗资源的应用有着重要的影响[19]。由于LCZ696的临床优越性和安全性，该试验被提前结束。

McMurray等[20]设计了一项假定分析研究，分析LCZ696和安慰剂对HF-REF患者的疗效。选用SOLVD-T研究[21]作为参考试验，用ACEI与安慰剂疗效作对比；CHARM-Preserved研究[22]作为参考试验，用ARB与安慰剂疗效作对比，LCZ696与安慰剂风险比的获得是通过LCZ696与依那普利风险比估计所得，终点事件与PARADIGM-HF试验相同。结果显示，与SOLVD-T研究安慰剂组比较，LCZ696使终点事件的风险降低43%，心血管的病死率降低34%，心衰的入院率降低49%，全因死亡率降低28%；与CHARM-Alternative研究的安慰剂组比较，LCZ696使终点事件的风险降低39%，心血管的病死率降低32%，心衰的入院率降低46%，全因死亡率降低26%。而且此研究结果是在患者使用了β受体阻滞剂和MRA基础上获得的，说明LCZ696对心力衰竭有良好的效果。LCZ696通过抑制血管紧张素受体及脑啡肽酶，降低血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）的活性，使ANP、BNP活性升高，从而使心衰患者神经激素紊乱状态重新达到平衡[23]。2014年8月30日欧洲心脏病学会年会首次公布了PARADIM-HF的研究成果即引起医药学界的轰动，认为 LCZ696将对传统心衰药物治疗进行革新，心衰治疗将迅速进入一个新的时代，为心衰患者的治疗带来新的希望[24]。

2.2 射血分数保留型心衰（heart failure with preserved left ventricular election fraction，HF-PEF）舒张性心衰主要由高血压、冠状动脉狭窄等因素导致的心肌慢性缺血所致，约占心力衰竭患者的50%。病理机制主要有：延迟增加的左室充盈压、血管硬化、舒张功能异常、心肌纤维化等，发病率及死亡率均高。但目前却缺少有效的治疗方法，常用的ACEI、钙通道拮抗剂、β受体阻滞剂、ARB均没有明确是否获益[25,26]。LCZ696可能是通过血浆利钠肽水平的升高来抗心肌纤维化，从而达到改善舒张性心力衰竭的目的。

PARAMOUNT研究[27]是一项Ⅱ期临床试验，入选 13个国家的 308例HF-PEF患者。纳入标准为：射血分数＞45%，存在心力衰竭症状及体征，同时伴有NT-proBNP升高。分为LCZ696 200 mg，2次/d组和缬沙坦160 mg，2次/d组，主要终点是NT-proBNP的改变。经12周治疗后，LCZ696组患者NT-proBNP水平降低23%，且糖尿病患者降低更明显。经36周治疗后，LCZ696组患者左房体积减小（P=0.003），纽约心功能分级改善（P=0.05），更可贵的是，仅有1例患者发生了不需要入院治疗的血管性水肿。

3 安全性及不良反应

奥帕曲拉是第一个阻断利钠肽降解和肾素-血管紧张素系统的药物，因其抑制了缓激肽降解酶，引起缓激肽的堆积，可能导致严重的血管性水肿。LCZ696则不会阻断ACEI或氨肽酶 P，所以能避免缓激肽的堆积所造成的血管水肿等不良反应。在PARAMOUNT试验中，LCZ696治疗组有1例出现了血管性水肿，15%的患者有严重的不良反应，而缬沙坦组中有20%。LCZ696的安全性属可接受的范围，耐受性与缬沙坦差别不明显。但在PARADIGM-HF试验中，LCZ696则没有增加严重血管水肿的风险，与依那普利治疗组比较，LCZ696治疗组高钾血症、肾功能损害及咳嗽的发生率较低，而轻度血管水肿及低血压的发生率较高。

4 总结

LCZ696在药物设计上吸取了奥马曲拉失败的教训，降低了血管性水肿的风险，提高了患者的顺应性。PARADIGM-HF研究显示，LCZ696可显著降低HFREF患者的死亡或住院风险，减缓心脏功能衰竭速度，潜在改变疾病进展。PARAMOUNT试验显示，LCZ696可降低NT-proBNP水平，改善患者舒张功能。LCZ696无疑是心衰治疗领域的一个伟大突破，将掀开心衰治疗的新篇章。

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Research development of LCZ696 in the treatment of heart failure

LCZ696； Heart failure； Development

300250 天津市，天津市第三中心医院分院心内科（宋翠、郑刚）；天津中医药大学第二附属医院重症医学科（赵建勇）

10．3969/j．issn．1672－5301．2016．11．003

R541.6

A

1672-5301（2016）11-0970-04

2016-06-21）