老年2型糖尿病、糖耐量减低患者CRP、TNF－α与颈动脉粥样硬化及胰岛素抵抗的相关性

老年2型糖尿病、糖耐量减低患者CRP、TNF-α与颈动脉粥样硬化及胰岛素抵抗的相关性

谭安隽李天荣李红1

(云南省第一人民医院干部保健科，云南昆明650032)

摘要〔〕目的探讨老年2型糖尿病(T2DM)和糖耐量减低(IGT)患者血清高敏C反应蛋白(hs-CRP)、肿瘤坏死因子(TNF)-α与颈动脉内膜中层厚度(IMT)及胰岛素抵抗(IR)之间的关系。方法选取2013年1月至2013年9月在该院干部病房住院病人T2DM、IGT患者各90例以及90例空腹血糖(FBG)及餐后2 h血糖均正常的老年人(年龄≥60岁)作为对照组。分别测定各组的血清hs-CRP、TNF-α浓度、颈动脉IMT并观察有无颈动脉粥样硬化斑块，测定FBG、空腹胰岛素(FIns)并计算稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)。结果(1)与对照组相比，血清hs-CRP、TNF-α水平、颈动脉IMT以及HOMA-IR在T2DM组、IGT组显著升高(P<0.05或P<0.01)，而且T2DM组与IGT组比较血清hs-CRP、颈动脉IMT及HOMA-IR也有显著升高(P<0.01)。(2)颈动脉IMT增厚组(IMT≥0.9 mm)hsCRP、TNF-α的水平以及HOMA-IR均明显高于颈动脉IMT正常组(IMT<0.9 mm)(P<0.01)，且颈动脉IMT增厚组颈动脉粥样斑块的发生率明显高于颈动脉IMT正常组(P<0.05)。(3)多因素Logistic回归分析显示，年龄(OR=0.897，P=0.004)是颈动脉粥样硬化斑块发生的独立危险因素。FBG(OR=374.911，P=0.001)、TNF-α(OR=4.532，P=0.000)、hs-CRP(OR=1.748，P=0.002)和甘油三酯(TG)(OR=2.345，P=0.009)是发生糖代谢异常的独立危险因素，而高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)是独立保护因子(OR=0.094，P=0.014)。结论(1)T2DM和IGT表现为一种慢性系统性的低度炎症，炎性因子在T2DM的发生发展中发挥了重要的作用。(2)血清高水平的hs-CRP、TNF-α参与了T2DM和IGT患者颈动脉粥样硬化的发生、发展。(3)血清高水平的TNF-α和hs-CRP促进了IR的发生和发展。(4)血清高水平的FBG、TNF-α、hs-CRP和TG是发生糖代谢紊乱最终导致糖尿病的独立危险因素，HDL-C是独立保护因子。

关键词〔〕2型糖尿病;糖耐量减低;高敏C反应蛋白;肿瘤坏死因子-α;颈动脉内膜中层厚度;胰岛素抵抗

中图分类号〔〕R587.1〔文献标识码〕A〔

通讯作者：李红(1959-)，女，主任医师，主要从事糖尿病及其并发症的研究。

1昆明医科大学第一附属医院内分泌代谢病科

第一作者：谭安隽(1980-)，女，硕士，主治医师，主要从事老年糖尿病的研究。

目前的研究认为2型糖尿病(T2DM)和动脉粥样硬化(AS)都是慢性系统性的炎症反应〔1〕，炎性因子在介导胰岛素抵抗(IR)和糖脂代谢中发挥了重要的作用。C反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子(TNF)-α是与IR以及T2DM及其并发症的发生发展关系最为密切的炎性因子。T2DM患者AS常发生在IR的早期，甚至发生在糖尿病诊断前10～20 年即糖调节受损阶段〔2〕，目前颈动脉内膜中层厚度(IMT)作为反映AS的客观指标已得到公认。本研究旨在探讨炎性因子与AS及IR之间的关系。

1材料和方法

1.1研究对象选取2013年1～9月在我院干部病房住院的病人270例，年龄≥60岁，其中符合1999年世界卫生组织(WHO)糖尿病和糖耐量减低(IGT)诊断标准的T2DM和IGT患者各90例以及其他90例空腹血糖(FBG)和餐后2 h血糖(2 h BG)均正常的老年人作为对照组。排除标准：(1)伴有糖尿病急性并发症，如酮症酸中毒、高血糖高渗状态者；(2)急性心肌梗死、不稳定型心绞痛、心力衰竭者；(3)急性感染性疾病、外伤、肿瘤、自身免疫性疾病者；(4)严重肝肾功能不全者。

90例T2DM患者中男70例，女20例，平均年龄(78.94±4.99)岁；90例IGT患者中，男68例，女22例，平均年龄(79.37±4.54)岁；90例对照组中男66例，女24例，平均年龄(78.18±5.54)岁，各组性别组成和年龄无统计学差异(P>0.05)。

1.2基本指标的测量测量身高、体重、腰围、臀围、血压，并计算体重指数(BMI)和腰臀比(WHR)。

1.3代谢指标的检测清晨所有被研究者均空腹12 h后采集静脉血测定总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)、FBG、糖化血红蛋白(HbA1c)、血尿酸(UA)，给予进食150 g馒头后测定2 h BG、血清空腹胰岛素(FIns)，计算稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)，HOMA-IR=〔FBG(mmol/L)×FIns(μU/ml)〕/22.5，并测定血清hs-CRP及TNF-α。

1.4颈动脉IMT测定按照2003年欧洲高血压治疗指南中对靶器官损害的标准〔3〕，将IMT增厚定义为≥0.9 mm且<1.3 mm，颈动脉粥样斑块定义为:颈动脉系统中任一节段存在突入于管腔的回声结构，表面不光滑或IMT>1.3 mm。

1.5统计学方法应用SPSS11.5软件进行t检验、方差分析，相关因素分析采用Pearson法及多因素Logistic 回归分析。

2结果

2.1各组炎性指标、颈动脉IMT及HOMA-IR的比较与对照组比较T2DM组及IGT组血清hs-CRP、TNF-α、颈动脉IMT、HOMA-IR的水平均显著升高(P<0.01)，T2DM组与IGT组比较血清hs-CRP、颈动脉IMT、HOMA-IR的升高也有统计学意义(P<0.01)。见表1。

表1　各组炎性指标、颈动脉IMT及

与对照组比较：1)P<0.05，2)P<0.01； 与IGT组比较：3)P<0.01

2.2颈动脉IMT增厚组与IMT正常组各指标比较颈动脉IMT增厚组(IMT≥0.9 mm)和颈动脉IMT正常组(IMT<0.9 mm)比较，血清hs-CRP、TNF-α的水平以及HOMA-IR均明显升高(P<0.01)；且颈动脉IMT增厚组颈动脉粥样斑块的发生率明显高于颈动脉IMT正常组(P<0.05)。见表2。

2.3发生颈动脉粥样硬化斑块的危险因素以是否发生颈动脉粥样硬化斑块为二分类因变量，进行多因素Logistic回归分析，最后进入模型的变量为年龄，说明年龄是发生颈动脉粥样硬化斑块的独立危险因素(OR=0.897，P<0.01)。

2.4发生糖代谢异常的独立危险因素将T2DM组和IGT组看作糖代谢异常的整体，以是否发生糖代谢异常作为二分类因变量，进行多因素Logistic回归，结果显示FBG、TNF-α、hs-CRP、TG是发生糖代谢异常的独立危险因素，而HDL-C是独立保护因子。见表3。

表2　颈动脉IMT增厚组与颈动脉

与IMT正常组比较：1)P<0.05，2)P<0.01；3)非正态分布以四分位表示

表3　发生糖代谢异常的Logistic回归分析

3讨论

许多研究发现T2DM的发生与发展常常伴随着炎性因子水平的升高，它们与IR、As有着密切的联系，在T2DM及其并发症的发生与发展过程中发挥了重要的作用。

本研究结果说明炎性因子在T2DM的发生中发挥了重要的作用。Aronson等〔4〕发现，CRP是T2DM最强的预测因子，在FBG受损的阶段CRP就已经开始升高。目前认为，CRP主要通过炎症导致内皮细胞功能紊乱，限制了胰岛素在组织细胞中的转运，促进了IR的发生；通过直接影响胰岛素的信号传导，诱发和加重IR；促发氧化应激及胰岛β细胞凋亡而促进糖尿病的发生发展〔5〕。

越来越多的研究指出，TNF-α由脂肪组织分泌，不仅在免疫反应、细胞凋亡、细胞毒性以及其他细胞因子的产生中作为多个环节的调节因子而起到关键性的作用，而且还是肥胖诱导的IR的参与者。本研究的结果和许多研究的结果相似，TNF-α与T2DM相关，在T2DM的发生中起一定的作用。作用的机制可能为：(1)TNF-α影响肌细胞以及脂肪细胞中葡萄糖转运蛋白(GLUT)-4的表达、蛋白合成以及向细胞表面的转位，高浓度时还可减少胰岛素受体的数目〔6〕。因此降低机体脂肪细胞和骨骼肌细胞的胰岛素敏感性而导致肥胖和IR〔7〕。(2)TNF-α是触发脂肪分解，使游离脂肪酸从脂肪组织分泌到循环中增加的最主要的因子。它通过在3T3-L1脂肪细胞和脂肪组织中抑制脂蛋白脂酶(LPL)的活性，通过增加脂肪酶的活性，从而促进脂肪动员，产生大量的游离脂肪酸(FFA)，而FFA则参与介导肝脏及外周组织的IR。(3)TNF-α通过影响胰岛素受体底物(IRS)蛋白而抑制胰岛素的信号转导，进而促使胰岛素生物功能下降。(4) TNF-α还可直接作用于β细胞，损伤细胞DNA，TNF-α还与其他细胞因子存在协同作用，加速胰岛β细胞的功能损伤及破坏〔8〕。因此，胰岛素分泌和IR两个方面都有TNF-α的参与。

大血管疾病是T2DM最常见的并发症，AS是其发生的主要病理基础。颈动脉IMT增厚反映了颈动脉AS的早期病变，而出现颈动脉粥样斑块成为AS的明显特征〔9〕。刘文星等〔5〕的表明，T2DM 组及IGT组颈动脉IMT均较糖耐量正常组显著升高。本研究也得到类似的结论。现在的研究证实，AS和T2DM一样，也是一种慢性的系统性炎症，炎性因子在糖尿病大血管AS病变的发生、发展中也起着重要的作用，从内皮细胞功能紊乱，到斑块的破裂，再到血栓形成〔10〕。其中最敏感、使用最多的指标就是hs-CRP，它的升高与早期AS有关，而且能够作为心血管疾病的预测因子〔11〕。因此，在T2DM和AS之间有一个重要的潜在结合点可能就是炎性因子的升高。炎症参与了AS形成的各个环节。血管内皮通透性增加、单核细胞穿过内皮细胞层向血管壁的方向移行变为巨噬细胞，巨噬细胞吞噬LDL-C后成为泡沫细胞，激活的巨噬细胞产生细胞因子，使平滑肌细胞向内膜移行并增殖，加上血小板在血管壁黏附和聚集，最终形成脂质斑块，平滑肌细胞增殖形成了纤维帽，如果炎症继续发展下去，激活的巨噬细胞将产生一些蛋白酶，在此作用下纤维帽和血管壁连接的薄弱地方容易发生破裂，激活凝血过程从而导致血栓形成，急性心梗和脑梗就这样发生了。在这一过程中CRP和TNF-α作用机制可能是：(1)CRP可以使单核细胞产生炎症因子，并且可以增加单核细胞的趋化性〔12〕，促进黏附分子以及纤溶酶原激活物抑制物-1在内皮细胞的表达〔13〕，可以抑制一氧化氮酶，使内皮细胞受损，血管通透性的增加，白细胞和血小板对于内皮细胞的黏附性增加，缩血管活性物质的释放，基底膜成分增加，损伤的内皮细胞分泌的血小板活化因子增多，刺激中膜细胞分泌白细胞介素(IL)、干扰素(INF)-γ，刺激引起平滑肌细胞，内皮细胞、纤维母细胞增生，导致血管壁增厚，促进AS产生。(2)TNF-α直接损伤血管内皮细胞，使其通透性增加；还可诱生血小板活化因子间接造成内皮细胞的损伤并促进脂质过氧化，加速脂质穿透血管内膜，并在管壁内沉积从而形成AS的斑块。TNF-α还可以诱导血管平滑肌细胞膜上的主要组织相溶性复合体(MHC)分子表达，刺激平滑肌细胞产生诱导型一氧化氮合成酶，还可刺激血管平滑肌细胞向血管内皮下浸润和增生，加上一氧化氮合成酶生成的增多，使得α-肌动蛋白合成减少，造成血管平滑肌细胞收缩力减弱，内膜增厚，促进了AS的形成〔14〕。(3)CRP和TNF-α可以通过IR参与AS的发生。

4参考文献

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〔2014-09-17修回〕

(编辑袁左鸣/滕欣航)