培美曲塞联合卡铂治疗老年晚期非鳞型非小细胞肺癌的临床观察

沈　浮，刘　凡，茅国新

(南通大学附属医院肿瘤化疗科,江苏 南通 226001)

培美曲塞联合卡铂治疗老年晚期非鳞型非小细胞肺癌的临床观察

沈浮，刘凡，茅国新

(南通大学附属医院肿瘤化疗科,江苏 南通 226001)

[摘要]目的观察培美曲塞联合卡铂治疗老年晚期非鳞型非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效和毒副反应。方法收集45例经病理组织学或细胞学确诊的老年晚期非鳞型NSCLC患者，接受培美曲塞联合卡铂方案化疗，21 d为1周期，至少治疗2周期，观察疗效和毒副反应。结果 所有患者均完成3～6周期化疗，可评价疗效。有效率为26.7%，疾病控制率为73.3%，临床受益有效率为75.8%；中位疾病无进展时间为6.8个月，1 a生存率为62.2%。ECOG评分0～1分者较2分者的疾病控制率高(P<0.05)；临床分期Ⅲb期者较Ⅳ期者的疾病控制率高(P<0.05)。毒副反应主要为骨髓抑制、胃肠道反应、周围神经毒性，多为Ⅰ、Ⅱ度，患者可以耐受，经对症处理，不影响继续化疗。结论培美曲塞联合卡铂方案治疗老年晚期非鳞型NSCLC的疗效确切，毒副反应轻，患者耐受性较好，值得临床进一步研究推广。

[关键词]非小细胞肺癌；老年患者；培美曲塞；卡铂

非小细胞肺癌的发病率及病死率占各种恶性肿瘤首位。从肺癌的病理分型来看，非鳞癌(主要是腺癌)所占的比例在增加，约占肺癌的50%左右[1]。有研究[2]报道，超过50%的肺癌患者年龄大于65岁，且确诊时多数已为晚期，失去手术机会，全身化疗为主的综合治疗是延长生存期、改善生活质量的有效方法。有回顾性分析研究[3]显示，年龄不是影响化疗疗效和预后的独立影响因素。培美曲塞是一种新型抗叶酸代谢细胞毒药物，能竞争性抑制胸腺嘧啶合成酶、二氢叶酸还原酶及甘氨酰胺核苷酸甲基转移酶等叶酸依赖性酶，造成叶酸代谢和核苷酸合成过程异常，从而抑制肿瘤细胞的生长。由于低毒性及良好的耐受性，培美曲塞广泛用于非鳞型肺癌的一线、二线及维持治疗，单药有效率为8.3%[4]。卡铂为第2代铂类化合物，能够直接与细胞DNA的链间及链内交联，破坏DNA从而抑制肿瘤生长。本文回顾性分析了我科应用培美曲塞联合卡铂一线治疗45例老年晚期非鳞型非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者的疗效和毒副反应，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料收集2010年3月至2013年6月南通大学附属医院肿瘤科收治的年龄大于65岁老年晚期非鳞型NSCLC患者45例，所有病例均经病理组织学或细胞学检查证实；年龄范围65～85岁；TNM分期为Ⅲb～Ⅳ期；至少有1个按RESIST标准可测量或评估的靶病灶；ECOG评分0～2分；治疗前血常规、肝功能、肾功能及心电图检查均正常。见表1。

1.2治疗方法45例老年晚期非鳞型NSCLC患者均接受培美曲塞联合卡铂方案化疗。化疗方案为：培美曲塞二钠500 mg·m-2，静滴10 min以上，d1；卡铂AUC=5，静滴，d1或d2，21 d为1周期，至少治疗2周期，2周期无进展的患者给予4～6周期治疗。用药前1周开始补充叶酸500 μg·d-1，肌肉注射维生素B121 mg，每9周1次，直至化疗结束后3周；用药前口服地塞米松4.5 mg，每天2次，连服用3 d。化疗前常规应用5-HT3受体拮抗剂预防恶心呕吐，加强对症支持治疗，必要时给予重组人粒细胞集落刺激因子治疗。

表1　45例老年晚期非鳞型NSCLC患者的一般资料

1.3疗效和毒副反应评估每2周期根据RESIST 1.1实体肿瘤评价标准进行疗效评价，包括完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)。以CR+PR计算有效率，以CR+PR+SD计算疾病控制率。疾病无进展生存时间被定义为从化疗开始至疾病进展或死亡的时间。观察临床受益反应(CBR)，包括疼痛评分和镇痛药用量、KPS评分、体质量变化3项指标，其中止痛有效：疼痛评分降低50%或镇痛药用量减少50%，至少持续4周；KPS评分有效：评分至少增加20分以上持续4周；体质量增加7%以上。至少1项改善为有效，3项全部稳定为稳定，1项恶化为无效。按照CTCAE v4.0进行毒副反应评价，分为0～Ⅳ度。

1.4统计学处理应用SPSS 13.0进行数据处理，计数资料比较采用χ2检验，检验水准α=0.05。

2结果

2.1疗效45例患者均完成3～6周期化疗，可评价疗效。全组患者中无CR病例，PR 12例，SD 21例，PD 12例，有效率为26.7%，疾病控制率为73.3%，临床受益有效率为75.6%；至随访截止时间，42例患者进展，35例患者死亡，中位疾病无进展时间为6.8个月(95%CI:5.7～7.3个月)，1 a生存率为62.2%。

2.2亚组分析结果根据性别、年龄、ECOG评分、恶性胸腔积液、脑转移等指标分层分析：ECOG评分0～1分者疾病控制率为79.3%，较2分者的43.8%高，差异有统计学意义(P<0.05)；临床分期Ⅲb期者的疾病控制率为76.9%，较Ⅳ期者的37.5%高，差异有统计学意义(P<0.05)；不同年龄、性别、转移部位间疾病控制率比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。

2.3毒副反应毒副反应主要为骨髓抑制、胃肠道反应、周围神经毒性，多为Ⅰ、Ⅱ度，患者可以耐受，经对症处理，不影响继续化疗。全组出现Ⅲ度以上中性粒细胞减少6例，经使用造血细胞集落刺激因子均能恢复正常。其余非血液学毒性多为Ⅰ、Ⅱ度，患者可以耐受，经对症处理，不影响继续化疗，未出现化疗相关性死亡，患者依从性明显提高。见表2。

表2　培美曲塞联合卡铂治疗45例

3讨论

老年晚期NSCLC患者体力情况欠佳，多同时合并心肺方面疾病，其肝、肾及骨髓造血功能下降，耐受抗肿瘤治疗的能力降低，需要找到一种有效且毒副反应轻的治疗方法。培美曲塞是一种新型抗叶酸代谢细胞毒药物，能竞争性抑制胸腺嘧啶合成酶、二氢叶酸还原酶及甘氨酰胺核苷酸甲基转移酶等叶酸依赖性酶，造成叶酸代谢和核苷酸合成过程异常，使得肿瘤细胞的增殖停滞于S期，从而抑制肿瘤细胞的生长。JMDB研究是一项培美曲塞联合顺铂一线治疗晚期NSCLC的Ⅲ期临床研究，结果显示该方案疗效不劣于其他3代化疗药物联合铂类方案，且毒副反应轻，耐受性好，在对晚期肺腺癌亚组的分析中发现：中位生存时间为12.6个月，显示出明显的治疗优势[5]。基于此，美国FDA于2008年9月批准了其与顺铂联合一线治疗转移性非鳞型NSCLC的适应证。国内王伟等[6]对63例复发转移性NSCLC患者给予培美曲塞联合顺铂或卡铂二线治疗，结果显示，中位生存时间为5.0个月，其中鳞癌组为3.0个月，腺癌组为5.5个月；Ⅲ、Ⅳ度中性粒细胞减少和胃肠道反应发生率分别为12.7%和14.3%。卡铂为第2代铂类化合物，能够直接与细胞DNA的链间及链内交联，破坏DNA从而抑制肿瘤生长，相对于顺铂有较低的胃肠道反应和肾、耳毒性，不需水化，按AUC给药实现个体化，疗效和安全性得到保障。因此，临床上多采用卡铂替代顺铂组成联合方案治疗老年晚期NSCLC，使得患者有更好的依从性。Metro等[7]报道的培美曲塞联合卡铂方案治疗晚期NSCLC的研究中，包括58例肺腺癌和13例肺鳞癌患者，有效率为42.5%，疾病控制率为77.5%，中位疾病无进展时间为5.8个月，Ⅲ、Ⅳ度血液学毒性发生率为7.5%。Kim等[8]报道：应用培美曲塞联合卡铂方案一线治疗51例非鳞型NSCLC的前瞻性研究数据显示，有效率和中位疾病无进展时间分别为51%和6.3个月，高于该方案二线治疗的疗效。

本研究应用培美曲塞联合卡铂一线治疗45例老年晚期非鳞型NSCLC患者，分析结果显示，有效率为26.7%，疾病控制率为73.3%，临床受益有效率为75.6%；中位疾病无进展时间为6.8个月(95%CI:5.7～7.3个月)，1 a生存率为62.2%。由于本研究入组均为非鳞型NSCLC，因此在近期疗效和中位疾病无进展时间方面较上述报道略高。本研究亚组分析结果显示培美曲塞联合卡铂方案对体力情况较好的患者效果更好。该方案毒副反应主要为骨髓抑制、胃肠道反应、周围神经毒性，多为Ⅰ、Ⅱ度，患者可以耐受，经对症处理，不影响继续化疗。全组出现Ⅲ度以上中性粒细胞减少6例，经使用造血细胞集落刺激因子均能恢复正常。其余非血液学毒性多为Ⅰ、Ⅱ度，患者可以耐受，经对症处理，不影响继续化疗，未出现化疗相关性死亡，患者依从性明显提高。

综上所述，培美曲塞联合卡铂一线治疗老年晚期非鳞型NSCLC疗效肯定，毒副反应轻，老年患者依从性、耐受性好，值得临床进一步推广。

参考文献：

[1]朱雄增，张杰.肺腺癌IASLC/ATS/ERS国际多学科分类解读[J].临床与实验病理学杂志，2012，28(3):241-244.

[2]李留树，王如良，赵晖，等.盐酸吉西他滨治疗70岁以上晚期非小细胞肺癌患者的临床观察[J].中华老年医学杂志，2004，23(1):24-26.

[3]Kim ST,Park KH,Oh SC,et al.Chemotherapy in Patients Older than or Equal to 75 Years with Advanced Non-small Cell Lung Cancer[J].Cancer Res Treat,2012，44(1):37-42.

[4]Joerger M,Omlin A,Cerny T,et al.The role of pemetrexed in advanced non small-cell lung cancer: special focus on pharmacology and mechanism of action[J].Curr Drug Targets,2010，11(1):37-47.

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[6]王伟，尚立群，李学昌，等.培美曲塞联合顺铂或卡铂治疗复发或转移性非小细胞肺癌63例疗效分析[J].中国肺癌杂志,2011,14(1):54-57.

[7]Metro G,Chiari R,Mare M,et al.Carboplatin plus pemetrexed for platinum-pretreated,advanced non-small cell lung cancer: a retrospective study with pharmacogenetic evaluation[J].Cancer Chemother Pharmacol,2011,68(6):1405-1412.

[8]Kim YH,Hirabayashi M,Togashi Y,et al.Phase Ⅱ study of carboplatin and pemetrexed in advanced non-squamous,non-small-cell lung cancer: Kyoto Thoracic Oncology Research Group Trial 0902[J].Cancer Chemother Pharmacol,2012，70(2):271-276.

DOI:10.3969/j.issn.1673-5412.2015.05.008

[中图分类号]R734.2;R730.53

[文献标识码]A

[文章编号]1673-5412(2015)05-0390-04

作者简介：沈浮(1971-)，男，硕士，副主任医师，主要从事肿瘤内科临床工作。E-mail:sf1130@126.com

(收稿日期：2015-03-10)

Pemetrexed Combined with Carboplatin in the Treatment of
Elderly Patients with Advanced Non-squamous Non-small Cell Lung Cancer

Shen Fu,Liu Fan,Mao Guoxin

(DepartmentofMedicalOncology,theAffiliatedHospitalofNantongUniversity,Nantong226001,China)

[Abstract]ObjectiveTo evaluate the efficacy and toxicities of pemetrexed combined with carboplatin in the treatment of elderly patients with advanced non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC).MethodsForty-five elderly patients with advanced non-squamous NSCLC confirmed with pathology or cytology were received pemetrexed and carboplatin with 21 days as a cycle.Each patient received at least 2 cycles.The efficacy and toxicities were observed.ResultsThe efficacy of the 45 patients could be evaluated.The response rate was 26.7%,the disease control rate was 73.3%,the clinical benefit rate was 75.6%,the median progression free survival was 6.8 months,and the median 1-year survival rate were 62.2%.The disease control rate of patients with ECOG 0-1 was higher than that of patients with ECOG 2(P<0.05); The disease control rate of patients with clinical stage Ⅲb was

higher than that of patients with clinical stage Ⅳ(P<0.05).The major toxicities included marrow depression,gastrointestinal reaction and peripheral neurotoxicity.ConclusionPemetrexed combined with carboplatin is effective and tolerable in the treatment of elderly patients with advanced non-squamous NSCLC.

[Key words]non-small cell lung cancer; elderly patient; pemetrexed; carboplatin