1型糖尿病发病机制及治疗研究

陶桂香　徐　洋(广州中医药大学第二附属医院科学研究院再生医学与转化医学中心实验室，广州510120)



1型糖尿病发病机制及治疗研究

陶桂香徐洋①
(广州中医药大学第二附属医院科学研究院再生医学与转化医学中心实验室，广州510120)

［摘要］1型糖尿病是一种自身免疫性疾病，多由T淋巴细胞介导，胰岛β细胞被攻击破坏，引发炎症，导致胰岛素分泌绝对不足而发病，需外源胰岛素终生治疗。如果治疗不当或不及时会出现严重的并发症而导致死亡，影响了患者的生活质量，也让患者家庭承受沉重的经济负担。目前研究认为1型糖尿病的发生有遗传因素，但其他因素像环境、病毒感染等的研究也越来越多，其复杂的发病机制一直是一个研究热点。虽然目前没有有效根治1型糖尿病的方法，但通过严格控制患者的血糖水平，防止并发症的发生，可以提高患者的生存质量，延长其寿命。国外对于1型糖尿病的研究比较多，已有报道患者通过治疗，不仅可以减少并发症，改善生活质量，使患者拥有正常的寿命。近年来干细胞治疗1型糖尿病的研究越来越多，有望使1型糖尿病的根治成为可能，但其临床研究中出现的免疫排斥及自身免疫反应成为首要解决的问题，而利用人源化鼠模型能加快其研究步伐，特别是通过免疫抑制通路来治疗自身免疫性疾病及异体免疫排斥的研究迫在眉睫。

［关键词］1型糖尿病;自身免疫; T细胞;人源化鼠;免疫排斥

①南方医科大学肿瘤研究所，广州510515。

陶桂香(1989年－)，2013年毕业于安徽中医药大学中医临床学院中医学专业，同年师从徐洋教授攻读中西医结合基础专业，目前研究生二年级，攻读医学硕士学位。主要从事自身免疫性疾病1型糖尿病的中药免疫学作用机制研究，研究方向为干细胞与癌症相关研究。

徐洋(1970年－)，1989年获武汉大学生物系学士学位，1994年获得哈佛大学博士学位，主攻免疫学方向; 1994～1997年于美国麻省理工学院(MIT)跟随诺贝尔奖获得者Dr．David Baltimore从事博士后研究工作，主攻免疫学及癌症研究。徐教授于1997年成为加州大学圣地亚哥分校(UCSD)生命科学院助理教授，于2008年晋升为终身职正教授。徐教授是再生医学及癌症研究领域的领军人物之一，在癌症抑制基因的功能以及多能干细胞基础研究及临床运用等领域取得了杰出的成果，其研究成果为干细胞治疗、新药开发等奠定了基础。徐教授在国际权威期刊如Nature、Nature Cell Biology、Cell Stem Cell等杂志发表论文70余篇，被引用次数达6 500余次。徐教授的科研工作获得了美国联邦政府和加州政府的大力支持，主持了美国联邦政府(NIH、DOD)和加州再生医学研究所(California Institute for Regenerative Medicine)等单位资助的15余项科研项目，在近五年共获得近一千四百万美元的科研项目基金资助;近两年来在国内带领团队成功申报干细胞相关的国家973课题、“十二五”项目，并获得2014年国家自然科学基金委重点研究项目的资助。

众所周知，随着现代生活水平的提高，加上全球经济建设中环境破坏对人类造成的影响，糖尿病已经成为危害人类健康而不可忽视的疾病，根据不同的发病原因划分为不同的类型，主要有1型和2型。国内2型糖尿病的患者人数在不断增加，所占人口比例较大。但是1型糖尿病患者也呈不断上升趋势，并且1型糖尿病常见于青少年和儿童，国家在相关方面的研究投入近年来大幅增加。1型糖尿病是一种自身免疫性疾病，多由T淋巴细胞介导，胰岛β细胞被攻击破坏，引发炎症，导致胰岛素分泌绝对不足而发病，需外源胰岛素终身治疗。如果治疗不当或不及时会出现严重的并发症而导致患者死亡，影响了患者的生活质量，也让患者家庭承受不小的经济负担。近年来干细胞治疗1型糖尿病的研究越来越多，有望使1型糖尿病的根治成为可能，但其研究和临床中出现的免疫排斥问题成为首要解决的问题，而利用人源化鼠模型能加快其研究步伐。利用良好的动物模型，通过免疫抑制通路来治疗自身免疫性疾病及异体免疫排斥的研究迫在眉睫。

1　国内1型糖尿病(T1DM)的现状

1型糖尿病(T1DM)约占糖尿病患者的5%，为儿童及青少年最常见的内分泌疾病。T1DM的发病率在全球呈显著上升趋势。根据2011年IDF统计，在全球1.9亿0～15岁的儿童中，T1DM患者约有490 100名，每年新诊断约77 800名，年增加率约为3.0%［1］。根据2000年WHO Diamond研究对15岁以下发病的T1DM调查，我国儿童T1DM的校正发病率为0.59/10万/年，按全国人口年龄构成的标化发病率为0.57/10万/年［2］。我国T1DM患者现状不容乐观，突出表现为:长期存活者少;血糖控制差、并发症多;接受糖尿病教育机会少;经济负担重，在升学、就业中遭遇阻力等。现有局部研究提示，我国T1DM患者可能寿命更短［1］。一项针对广东省近10年来3 002名T1DM住院患者的调查研究显示，患者平均年龄中位数为33.1岁，20年以上病程的患者仅66名，占患者总数的2.2%，而同期研究显示，美国患者近20%病程超过20年［3］。我国T1DM患者血糖控制差，超过1/3的患者每天注射胰岛素的次数少于3次，只有约1/4的患者糖化血红蛋白控制达标，各种急性、慢性并发症多，且发病时间大大提前［3］。

1.1儿童T1DM的发病率T1DM的发病人群主要在青少年和儿童，因此临床上该病在这个年龄段的研究比较多。一份来自中国预防医学科学院关于儿童T1DM发病率的长达9年的前瞻性研究结果显示，从1988年到1996年，被发现的发病年龄在15岁以下的患者中，有903例病患，涉及9个民族，年龄段在10～14岁的患者的发病率明显高于年龄段在5～9岁的患者的发病率，女性患者的发病率高于男性患者的发病率，北方的发病率高于南方的发病率，并且遗传与环境在发病过程中共同起作用［4］。还有一份来自北京儿童医院的病例统计结果表明，从1995年到2010年间，患病年龄小于15岁的人群中，男孩病例的增长速度加快，到2003年，增加了1.47倍，0～4岁的病例增加了1.89倍，在接下来的10年里新增病例将增加1.97倍，而高危人群仍在5～14岁这个年龄段［5］。然而来自上海的一份关于儿童T1DM发病率的调查显示，从1997年到2011年，622例0～14岁的患者当中，男孩与女孩的发病率没有显著的差别，但是男孩每年的增长速度更快，按照这样的增长速度，预计2016年到2020年将增长1倍，而到2025年将增长6倍［6］。这些数据说明我国儿童T1DM患者的发病率逐渐增加，新病例数量将快速增长。

1.2 T1DM的临床特征与并发症来自沈阳某医院的从2004年到2008年5年期间记录的203名T1DM儿童的临床资料显示，儿童T1DM的发病率没有明显的季节差异，多表现烦渴、多尿、体重减轻，有85例约占41.9%的儿童患有酮症酸中毒［7］。在患者出现症状到入院前病情的平均持续时间约24.5 d，而年龄偏小的儿童即0～4岁的儿童则只有17.1 d，该年龄组的C肽值和糖化血红蛋白的水平低于其他年龄组［7］。对于伴有酮症酸中毒的T1DM儿童，前期感染的风险较大，游离三碘甲状腺氨酸和游离甲状腺素偏低，白细胞计数较高［7］。这些临床的数据提醒患者和医生要早期识别症状，以防病情的加重和并发症的发生。来自广东的关于我国T1DM并发症的危险因素的研究显示，二次糖尿病酮症酸中毒的重要危险因素是女性性别，控制饮食，吸烟与血糖控制差;严重低血糖的风险因素包括男性性别，体重不足，控制饮食，神经病变，吸烟和较低的糖化血红蛋白［8］。临床的这些研究证明T1DM有其特定的临床特征，但也要与其他类型相鉴别，需早期诊断，积极治疗，防止并发症的发生。

1.3 T1DM的预防与治疗一项在北京和汕头开展的研究发现，大部分T1DM患者缺乏健康的知识教育，医疗费用给患者家庭带来沉重的经济负担，而且患者的自我保健意识薄弱［9］。136例来自湖南省14个主要城市医院的T1DM患者的调查结果显示，我国该类患者与美国相比，自我管理能力弱，抑郁症状显著，血糖控制与生活质量欠佳，文化的干预可使患者尽快适应生活和疾病［10］。第49届欧洲糖尿病研究协会年会上，中山大学附属第三医院翁建平教授团队报告的一项研究指出，中国T1DM患者血糖、血压和血脂的控制现况同指南目标值相比较仍存在较大差距。该研究在广东省21个城市开展，调查了从2000年到2012年的T1DM患者，总计纳入1 461例，女性患者较多，占51.5%［11］。这些研究无不说明我国须建立针对T1DM患者的防治体系，减少该病并发症的发生，提高病人的生活质量和生存寿命。

2　T1DM的发病机制

T1DM以胰岛β细胞永久性破坏为特征，病因迄今尚未阐明，但自身免疫异常是其最主要的致病因素［12］。目前认为T1DM是T细胞介导的自身免疫性疾病。以遗传性为基础，在某些环境因素(微生物、化学物质、食物成分)的作用下，诱发以胰岛炎为病理特征的胰岛β细胞自身免疫反应，损伤胰岛β细胞使其丧失合成和分泌胰岛素的功能，引起糖代谢紊乱。T1DM的遗传学研究已有很大的进展［13］。大量研究显示在白人中，Ⅱ类人白细胞抗原HLADR3(DRB1* 0301-DQB1* 0201) /DR4(DRB1* 0401-DQB1* 0302) -DQ8的表达可极大地提高了T1DM的发病率，并且30%～50%的早期T1DM患病儿童表达HLADR3/4-DQ8［13］。在亚洲人群中，HLADR4(DRB1* 0405-DQB1* 0401)和DR9(DRB1 * 0901-DQB1* 0303)的表达和T1DM发病相关。其他可以增加T1DM患病风险的遗传因子包括:胰岛素基因位点，cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4(CTLA4)基因位点，酪氨酸磷酸酶，非受体型22(PTPN22)基因位点等等［13］。CTLA4的G等位基因(Ala17Thr)大大提高T1DM的发病风险［13］。但是，这些提高T1DM风险的遗传因素在白人和亚洲人群中并不一致。虽然这些提高T1DM发病率的遗传因素可以用来预测个体的患病风险，其导致T1DM的机制还不清楚。阐明该机制对T1DM的预防及治疗有重大意义。

2.1 T1DM的免疫学发病机制T1DM的发生机制涉及的免疫反应的过程比较复杂，现代研究表明免疫系统起着主要作用，胰岛内自身抗原，免疫细胞中CD4+及CD8+T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞等共同参与了胰岛β细胞的损伤而致病［14］。在淋巴细胞浸润胰腺组织，导致胰岛损伤的过程中，细胞因子的作用也不可忽视，很多研究治疗方法的思路来源于各种炎性因子的作用。

2.1.1 T1DM的临床免疫学诊断指标胰岛自身抗体的检测对于T1DM的预测和诊断具有很重要的意义，常见的抗体有胰岛素抗体(IAA)，谷氨酸脱羧酶65(GAD65)抗体，胰岛素瘤结合蛋白-2(IA-2)抗体，锌转运子8(ZnT8)抗体，这也说明胰岛内相应抗原的存在［15］。IAA抗原特异性地表达在胰岛β细胞，GAD表达在胰岛β细胞的内分泌颗粒中，IA-2分布于胰岛细胞，ZnT8是胰岛β细胞分泌的颗粒膜蛋白，这些T1DM胰岛内自身抗原在疾病的发展过程起重要作用，其抗体在患者外周血或血清中的检出对于T1DM的早期诊断很有必要［15］。

2.1.2 T、B淋巴细胞在T1DM中的作用根据T细胞表面CD分子表达情况及功能特点，我们可以将T细胞分为CD4+及CD8+T淋巴细胞，CD4+T淋巴细胞主要参与细胞免疫应答，对CD8+T淋巴细胞和B细胞的增殖与活化起重要辅助作用［15］。CD4+T淋巴细胞可以识别胰岛素A链的N末端位点，通过其分泌的细胞因子介导局部炎症或激活凋亡机制而损伤胰岛β细胞［15］。CD8+T淋巴细胞能够通过分泌穿孔素，合成细胞因子，Fas-FasL相互作用等途径促进胰岛β细胞的死亡［15］。B淋巴细胞为重要的抗原递呈细胞，不仅能生成抗B细胞的自身抗原的抗体，还能将抗原递呈给抗原特异性T细胞。血液中的B细胞迁移到胰腺周围淋巴结，还有胰岛中的B细胞都能促进或活化的CD8+T淋巴细胞向CTL或CTL过渡状态的转变或存活，加速了T1DM的进程［15］。

2.1.3自然杀伤性细胞(NK)、树突状细胞(DC)、巨噬细胞等固有免疫细胞在T1DM中的作用NK细胞主要介导非损伤性胰岛炎，直接损伤胰岛β细胞，加速病程［16］。DC是体内最强的抗原递呈细胞，可以向胰腺及周围淋巴结内导致T1DM的T细胞呈递胰岛细胞相关抗原。树突状细胞和巨噬细胞是最早浸润胰岛的一群细胞，通过提高促炎因子和趋化因子的表达水平而致病［15］。

2.1.4细胞因子在T1DM中的作用CD4+T淋巴细胞根据其分泌细胞因子的不同分为Th1、Th2、Th17和Tregs等。Th1细胞主要分泌IL-1(白细胞介素1)、IL-2、IFN-γ(干扰素γ)、TNF-α(肿瘤坏死因子α)，介导局部炎症，破坏胰岛β细胞; Th2细胞主要分泌IL-4、IL-10等，辅助B细胞增殖产生抗体，参与体液免疫，抑制Th1的增殖; Th17主要分泌IL-17，在多种自身免疫性疾病中过量表达［15］。来自福建某医院的研究人员收集临床35例T1DM儿童和30例正常儿童血清进行ELISA(酶联免疫吸附测定)检测，结果显示T1DM儿童血清中细胞因子IL-1α、IL-6、IL-12、TNF-α和趋化因子MIP-1α、MIP-1β、MIP-1的表达水平明显高于正常儿童，而免疫抑制的IL-10及Tregs表达水平反而较低［17］。

2.2基因表达与T1DM的发生有研究者运用已公布的RNA序列数据库，采用全基因组关联研究手段检测T1DM患者的胰岛的基因表达情况，发现在857个基因中有336个基因表达异常［18］。也有研究者将来自于13个人研究的2 246例T1DM患者进行荟萃分析，探究TAP1-I333V基因多态性与T1DM的关系，该基因增加了患病的风险，所以V等位基因携带者易患T1DM［19］。研究结果证明表皮畸形自身调节因子1(Deaf1)和腺苷A1受体(Adora1)基因表达的减少会促进T1DM的发生，而且动物实验的结果与患者体内实验结果一致，说明基因表达的研究发现可促进疾病发病机制的研究［20］。

2.3环境因素在T1DM中的作用:环境因素在T1DM的发病中起着很重要的作用，只有不到10%遗传易感人群最终发展成临床疾病，近年来T1DM发病率的不断增长都说明了这一点［21，22］。常见的环境因素包括病毒感染如轮状病毒、腺病毒、逆转录病毒、呼肠孤病毒、巨细胞病毒、EB病毒、腮腺炎病毒及风疹病毒［23］，牛奶喂养(尤其是出生后3个月以内牛奶喂养者)过早摄食谷蛋白，硝酸盐与亚硝酸盐的摄入，饮食中缺少锌、维生素E、维生素D，反复接触某些毒物如四氧嘧啶、链脲霉素等，过多饮用咖啡或茶，肉食的增多等［24］。这些环境因素直接或间接地加速了疾病的发生。

3　T1DM的治疗手段

随着现代临床与实验室研究水平的日益提高，治疗T1DM的手段也越来越先进，从胰岛素药物及类似物的治疗，到免疫抑制治疗，基因治疗，中药干预，胰腺和胰岛移植治疗，干细胞治疗，胰岛素泵等治疗方式层出不穷，也说明T1DM治疗研究的日益成熟，如何找到最佳治疗方法一直是研究者们攻克的目标，在未来有望完善人工胰岛的研究，彻底治愈T1DM，远离并发症，为患者及其家庭带来福音。

3.1胰岛素治疗胰岛素是T1DM治疗的支柱，临床试验已表明强化胰岛素治疗可以降低相关血管并发症的风险［25］。然而，对大多数患者而言，胰岛素治疗不仅无法将患者血糖水平时刻维持在正常范围内，还有发生急性低血糖的危险，更无法从根本上改善或终止T1DM的主要病因———免疫调节紊乱［25］。T1DM患者临床治疗至今，仍然离不开外源胰岛素的持续治疗，为了避免患者出现严重的临床症状、微血管及大血管等急性并发症，使患者尽可能地接近正常生活，每天就餐时单剂量注射治疗或持续充足的胰岛素供给治疗必不可少［26］。

3.2移植治疗临床胰岛素治疗出现了各种问题，因此，研究与探讨治疗T1DM的新方法势在必行。β细胞替代治疗一直是临床医生和科研人员关注的焦点，比较成熟的方法包括胰腺移植和胰岛移植，但仍存在许多问题，如供体短缺、远期疗效差、需终身应用免疫抑制剂等，从而限制了它们在临床的普及［27］。

3.3干细胞治疗近几年，干细胞成为了T1DM治疗的一个研究热点，其治疗优势主要有细胞供体来源丰富、可长期补充β细胞、免疫原性低等［28］。常见的干细胞治疗方法有胚胎干细胞为基础的治疗、成体干细胞治疗、诱导多能干细胞为基础的治疗、脐血干细胞治疗等［28］。从理论上讲，干细胞移植可以修复受损的胰岛，促进血管再生，调节免疫平衡，分泌多种细胞生长因子，促进原位细胞生长，从根本上治愈1型糖尿病［29］。多能干细胞［人类胚胎干细胞(hESCs)和诱导多能干细胞(hiPSCs)］既具有无限的自我更新能力，又可以在特定条件下分化成具有功能性β细胞，具有可长期补充β细胞等优势，已成为T1DM细胞治疗研究的热点。将hESCs/ hiPSCs分化为胰岛β细胞的技术已经取得了显著的进步［30］，进一步支持了该策略的可行性。比如，近期研究显示hESC可高效分化成β细胞的前体细胞，其移植后可分化成有功能的β细胞［31］。然而，这种充满希望的细胞治疗方法存在几个主要的问题，包括由于异体排斥反应(hESC衍生的β细胞) 和T1DM患者的自身免疫反应(hESC/iPSC衍生的β细胞)对植入胰岛的破坏;同时，持续使用免疫抑制剂可增加癌症和感染风险［32］。另外，有研究强调iPS技术存在风险，如iPS潜在的遗传和表观遗传学异常、致瘤性及免疫原性等，这些都是严重的安全问题［33-35］。

4　人源化鼠模型研究干细胞免疫排斥反应

应用小鼠作为体内模型研究免疫系统对人多能干细胞及其衍生细胞的免疫反应的实验表明，小鼠接受hESC移植后产生针对异种hESC及其分化细胞的T细胞的体液免疫应答［36］。但是，异种移植物可能也会诱导产生针对非MHC抗原和/或MHC共享表位(两者不参与同种异体移植反应)异种免疫排斥反应。因此，以普通动物为宿主的异种体内模型并不能反映人多能干细胞同种异体移植后的免疫原性及宿主对移植物的免疫反应。

人源化小鼠是指一类移植有人组织、器官或者组成性表达人基因的小鼠。在过去20多年间，科学家们为了能在整体条件下研究人免疫反应，已经建立了多种人源化小鼠模型［37］。在这些模型中，其中两种非常值得关注。一种是给新生的免疫缺陷小鼠注射人CD34+造血干细胞建立的人源化小鼠［37］。虽然移植造血干细胞/祖细胞不能在成年小鼠体内实现人T细胞充分发育，但是给新出生的免疫缺陷小鼠移植人CD34+细胞却可以使人T细胞在小鼠胸腺发育［37］。可是，这些小鼠的胸腺很小，不足免疫功能正常小鼠胸腺的1%，说明这些小鼠的胸腺发育并不充分。这种小鼠往往无法产生T细胞依赖的抗体，这可能是由于在小鼠胸腺分化的人T细胞缺乏人HLA限制性抗原识别。

另一种人源化小鼠是通过给免疫缺陷小鼠(如NOD/SCID)共移植人胚胎胸腺组织和CD34+胎肝细胞建立。在此人源化小鼠模型中，人T细胞在植入的人胸腺中发育，而且成熟的人T细胞在外周能与人抗原提呈细胞有效相互作用。由于人免疫细胞在受体小鼠体内发育、成熟，所建立的人免疫系统对受体小鼠产生耐受，因此不产生移植物抗宿主反应(GVHR)［38］。这些人源化小鼠有多系人淋巴造血细胞的重建和高度有功能的人免疫系统，可产生强烈的抗原特异性T细胞和抗体反应，包括产生T细胞依赖性抗体及介导移植排斥和抗病毒免疫反应［39-41］。目前，这种人源化小鼠被公认为是一个非常有价值的活体研究人免疫功能的模型。我们近期首次证实此人源化小鼠可以免疫排斥同种异体hESC分化的细胞，并且利用人源化鼠开发了抑制异体免疫反应的新策略［42］。

利用人源化鼠研究T1DM包括三方面的内容:①干细胞分化为人类胰岛干细胞和祖细胞;②人类胰岛细胞移植排斥反应;③抑制人类免疫排斥和自身免疫［43］。T1DM的普通动物模型的实验研究结果并不能代表T1DM的临床试验结果，因为这些模型不能全面反应人的免疫功能，利用人源化鼠可以将人体内研究与动物模型研究联系起来，达成一致。利用人源化鼠研究移植排斥反应，需要相关的技术与方法，大量的免疫缺陷鼠，可进行移植人的特殊的有功能的免疫细胞或组织［44］，使得研究的动物模型具有了人的免疫系统功能，符合人的免疫生物学研究。

5　免疫抑制通路治疗自身免疫疾病及异体免疫排斥

临床关于自身免疫性疾病的治疗大多采用免疫抑制的方式，已有大量的免疫抑制途径用于治疗该类疾病。很多研究证明IL-6对抗在常规药物难治的自身免疫性疾病中具有潜在的治疗作用，如IL-6与其他信号通路的联合抑制，可能会进一步提高IL-6靶向治疗人类的自身免疫性疾病［45］。研究证明IL-22在许多自身免疫性疾病的发病机制中起着重要的作用，也具有潜在的治疗作用［46］。最近的研究表明，Th9细胞和IL-9与一些自身免疫性疾病密切相关，如系统性红斑狼疮(SLE)、实验性自身免疫性脑炎(EAE)和系统性硬化症(SSc)，Th9对抗具有一定的治疗作用［47］。近年来，血红素氧合酶(HO-1)由于其多种功能，具有保护细胞、抗氧化、抗凋亡、免疫抑制和抗炎的作用，所以对于自身免疫性疾病有潜在的治疗作用［48］。蛋白激酶C-θ(PKC-θ)［49］是丝氨酸/苏氨酸激酶这个大家庭的一个成员，参与不同的细胞功能。PKC-θ在T细胞的激活和生存中担任重要角色，研究相关通路证明，抗病毒反应的PKC-θ与T细胞介导的自身免疫性疾病相关。PKC-θ缺陷小鼠模型显示MS(多发性硬化症)，IBD(炎症性肠病)、关节炎、哮喘的症状明显减少，说明选择性地抑制PKC-θ，即PKC-θ抑制剂有可能阻止T细胞介导的自身免疫而不影响抗病毒反应。

大量关于移植免疫学和自身免疫学的研究表明，CTLA4和PD-L1在抑制自身免疫性1型糖尿病小鼠模型的同种异体免疫排斥反应和自身免疫反应中具有关键性的作用［50］。PD-L1在肿瘤细胞和移植的鼠β细胞中的异位表达可以诱导免疫耐受［51，52］。IDO是一种色氨酸代谢酶，能降解体内微环境中的色氨酸，而色氨酸是T细胞存活所需的关键氨基酸，因此IDO可以抑制T细胞免疫应答［53］。最近的研究表明，IDO的异位表达能有效延迟小鼠胰岛的同种异体移植免疫排斥［54］。以往的研究也表明，DR3，一种来源于肿瘤坏死因子受体家族的可溶性死亡诱饵受体，能保护非肥胖性糖尿病小鼠模型中同种异体移植的胰岛不受自身免疫反应的损伤，其作用机制可能是抑制了β细胞的凋亡和树突细胞的成熟［55］。上述众多关于1型糖尿病小鼠模型的研究，为保护β细胞不受自身免疫损伤的研究提供了潜在的策略。

尽管目前相关的小鼠模型研究数据非常令人鼓舞，但是这些生物大分子诸如CTLA4-Ig在人体内抑制同种异体移植排斥反应及自身免疫性疾病的功效尚未清楚［56］。迄今为止，只有CTLA4-Ig被FDA批准用于治疗风湿性关节炎的病人。因此，CTLA4-Ig、PD-L1、IDO和DR3抑制人类1型糖尿病中自身免疫反应的功能，需要通过人类1型糖尿病相关模型进行彻底的研究。

我们的研究计划将创建新型的T1DM人源化鼠模型，从而解决T1DM研究中的一个关键性挑战。我们将利用这种人源化T1DM自身免疫模型研究T1DM的发病机理，以及保护hESC分化的β细胞或者内源性β细胞不受T1DM自身免疫反应损伤。因此，我们提出的研究方案在1型糖尿病治疗方法的发展研究中具有重大的意义。

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［收稿2015-03-05］

(编辑倪鹏)

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doi:10．3969/j．issn．1000-484X．2015．10．001

文章编号1000-484X(2015) 10-1297-07

文献标志码A

中图分类号R392