男性乳腺癌药物治疗研究进展

崔芳 陆苏 综述 刘红 审校

·综 述·

男性乳腺癌药物治疗研究进展

崔芳 陆苏 综述 刘红 审校

男性乳腺癌（male breast cancer，MBC）是一种少见的恶性疾病，有关治疗及预后的大型临床研究较少,目前对其多依据女性乳腺癌(female breast cancer，FBC)治疗。尽管男性乳腺癌与女性乳腺癌有较多相似之处，但二者仍存在较大差异，主要表现在对激素的依赖性及对激素治疗的敏感性不同。男性乳腺癌内分泌治疗的用药选择及用药时机仍存在较多争议，对常规内分泌药物耐药的男性乳腺癌患者的其他安全有效的治疗措施有待进一步研究。本文将就近年来男性乳腺癌药物治疗方面的研究进展进行综述，为临床治疗提供参考。

乳腺肿瘤 男性 雌激素受体 人类表皮生长因子受体-2 他莫昔芬 芳香化酶抑制剂

男性乳腺癌（male breast cancer，MBC）是一种少见疾病，在所有乳腺癌中发生率约1%［1］。自2000年以来，MBC发生率及死亡率均有所下降，但下降程度仍大幅低于女性乳腺癌（female breast cancer，FBC）［2］。MBC患者年龄为60～70岁，比FBC延迟5～10年［3］。多数MBC患者同时还患有其他慢性疾病，Kwong等［4］回顾性研究中，62.8%患者同时合并高血压，25.6%合并糖尿病，4.7%合并心脏疾病。因此，毒副作用较小的非细胞毒性药物在MBC的治疗中处于重要地位。但MBC的研究多为小型回顾性研究，缺乏大型前瞻性研究，其治疗目前多参考FBC的治疗手段，缺乏规范的治疗指南。尽管男性与绝经后女性体内激素环境相似，但仍有本质区别，完全沿袭FBC的治疗方案来治疗MBC仍存在较大争议。本文对近年来MBC的内分泌及靶向药物治疗进行综述，为临床治疗提供参考。

1 男性乳腺癌主要内分泌治疗药物

MBC较FBC有更高的ER（estrogen receptor，ER）、PR（progesterone receptor，PR）表达率，Masci等［5］回顾性研究中96.7%MBC患者ER表达阳性、92.3% PR表达阳性，为内分泌药物在MBC治疗提供了理论依据。本文对内分泌药物在MBC中的使用历程及使用条件归纳如下（图1）。

1.1 糖皮质激素

糖皮质激素治疗MBC起始于19世纪七八十年代。有报道，单独使用类固醇激素治疗MBC的客观有效率约为43%，中位生存期约为47个月［6］。

1.2 雌孕激素

尽管低剂量的雌激素会刺激乳腺癌细胞增殖，但大量的雌激素则有抑制乳腺癌细胞的增殖作用。19世纪七八十年代，相关文献报道使用乙烯雌酚治疗复发及进展期的MBC，55例中有21例取得疗效，总体有效率达38%［7］。

大剂量的醋酸甲羟孕酮可抵消雌激素促进肿瘤细胞的生长效应，对敏感细胞具有直接的细胞毒性作用，还可通过增强E2-脱氧酶的活性来降低细胞内雌激素水平以及诱导肝5a-还原酶阻止雄激素转变为雌激素，此外还可通过对脑垂体的负反馈作用，抑制黄体生成素（LH）、促肾上腺皮质激素（ACTH）及其他生长因子的产生。19世纪八十年代文献报道MBC患者使用甲羟孕酮，转移病灶控制良好，且延长中位无病生存期［8］。

1.3 他莫西芬

他莫西芬由19世纪八十年代开始用于乳腺癌的内分泌治疗，作为一线治疗药物的地位一直持续至今。他莫西芬与ER竞争结合，形成不易解离的药物受体复合物，阻止雌激素促进肿瘤细胞的生长，同时还能上调转化生长因子β，特异性地抑制蛋白激酶C，这些均对肿瘤细胞有抑制作用。并多用于治疗绝经前后ER、PR阳性表达的FBC患者，2014年NCCN指南中他莫西芬也被推荐为ER、PR阳性表达的MBC患者一线内分泌治疗药物。国内外的研究均提示他莫西芬能明显降低MBC的复发风险，提高总生存率［9-10］。还有研究显示雄激素受体（androgen receptor，AR）阴性患者较阳性患者对他莫西芬治疗更敏感［11］。

1.4 第三代芳香化酶抑制剂（third generation aroma⁃tase inhibitors）

第三代芳香化酶抑制剂通过抑制芳香化酶活性阻止体内雄激素转化为雌激素，从而降低体内雌激素水平。在绝经后ER、PR阳性表达的FBC患者中第三代芳香化酶抑制剂较他莫西芬更具优势［12］。然而第三代芳香化酶抑制剂在提高FBC患者无病生存期和总生存率方面的显著优势并未在MBC患者中得到充分体现［13］。分析原因，也许因为男性体内80%雌激素是通过芳香化酶转化雄激素而来，20%由睾丸直接分泌，第三代芳香化酶抑制剂通过抑制芳香化酶活性降低雌激素水平的同时会反馈性地升高体内卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）和睾酮水平［14］，进而削弱第三代芳香化酶抑制剂降低MBC体内雌激素水平的效果。若采用促性腺激素释放激素抑制剂（gonadotropin-releasing hormone inhibitors，GnRH）来抑制男性体内雌激素降低后的反馈系统，在理论上能够降低男性体内雌激素水平提高第三代芳香化酶抑制剂治疗MBC的疗效，而在Zagouri等［15］最近报道，虽然第三代芳香化酶抑制剂联合GnRH可提高临床反应率，但在延长无进展生存期（progres⁃sion-free survival，PFS）和总生存期（overall survival，OS）方面却无优势。

图1 治疗男性乳腺癌主要内分泌药物及注意事项Figure 1 Precautions of major endocrine therapy for male breast cancer

1.5 氟维司群

氟维司群是一种人工合成雌激素受体拮抗剂，能下调ER活性，竞争性结合ER，导致ER变形及减少雌激素与ER结合。其疗效在绝经后转移性FBC患者中已被证实［16］。最近有报道，氟维司群作为一线、二线或三线治疗药物，74.9%患者获益［17］。总体来说，氟维司群在MBC患者中的应用尚需更多的研究，或许可作为他莫西芬或第三代芳香化酶抑制剂药物耐药时的二线甚至三四线治疗药物。

糖皮质激素、雌孕激素均不良反应较大，因此限制了其应用。研究比较他莫西芬与第三代芳香化酶抑制剂在治疗MBC中的疗效，第三代芳香化酶抑制剂组患者的死亡风险比他莫西芬组增加1.5倍（HR为1.55，95%CI为1.13～2.13，P=0.007），且他莫西芬组的总生存率也显著优于第三代芳香化酶抑制剂组［18］。总之，他莫西芬仍是MBC的一线治疗药物，其他药物或可成为控制MBC的二线甚至三四线治疗（表1）。

2 作用于雄激素受体的治疗

有报道MBC的AR阳性表达为34%～95%［19］。在一项Ⅱ期临床试验中，比卡鲁胺能使ER表达阴性、AR表达阳性晚期女性乳腺癌患者的中位PFS达到12周［20］。根据抗雄激素受体药物能使晚期女性乳腺癌患者获益，推测对于ER、HER-2均阴性表达失去靶向治疗机会的MBC患者，若AR表达阳性，抗雄激素受体治疗或可成为控制MBC疾病进展的一种药物。

3 作用于人类表皮生长因子受体-2的治疗

单克隆抗体曲妥株单抗靶向作用于人类表皮生长因子受体（human epidermal growth factor receptor，HER）-2，具有抑制HER-2高表达的乳腺癌细胞增殖作用。25%～30%FBC患者的HER-2表达阳性，国内外指南以及大型临床研究结果均推荐HER-2阳性表达的FBC患者使用1年曲妥株单抗辅助治疗［21］。约15%MBC患者HER-2表达阳性，HER-2阳性表达的MBC患者使用曲妥株单抗的研究多为个案报道，对于部分晚期MBC患者使用曲妥株单抗能够缓解症状，延长生存期［22］。目前为止，尽管无相关指南明确规定曲妥株单抗为HER-2阳性表达的MBC患者治疗用药，但其或许可成为控制HER-2阳性表达的MBC患者的有效药物之一。

表1 主要内分泌药物对男性乳腺癌预后生存的影响Table 1 Effects of major endocrine therapy on the prognosis of male breast cancer

4 展望

MBC的某些特性与绝经后FBC较相似，但两者仍存在着本质区别。1）MBC患者发病年龄普遍较FBC高10岁左右；2）MBC患者ER、PR阳性率较FBC高，AR阳性率却较FBC低；3）MBC患者较FBC患者体内雌激素水平低、雄激素水平高。MBC患者治疗多参考FBC治疗方法，但生存率的提高幅度却不及FBC，因此参照FBC治疗方法来治疗MBC不是长久之计。

MBC存在特殊的基因变化，有研究报道MBC患者具有BRCA2突变［23］，而BRCA突变的缺陷细胞中由于同源重组修复障碍，使得其他DNA修复路径如PARP修复显得更为重要，在BRCA2突变的MBC患者中使用PARP抑制剂可与突变的BRCA2产生协同作用，控制肿瘤细胞，这对BRCA2突变的MBC患者来说或许是一个可行的治疗选择。基因拷贝数目的改变在肿瘤发生发展过程中起着重要作用，并提供了潜在的影响预后的生物学标记及治疗的靶点。既往研究已清楚地阐明了MBC与FBC基因拷贝数目变化的差异［24］，男性乳腺癌的PIK3CA和DNA修复成纤维细胞生长因子通路基因突变率较高，将发生变化的基因作为靶点是未来探究并攻克MBC的又一方向。综上所述，关于MBC特殊治疗方法仍须进一步的研究。

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（2015-08-31收稿）

（2015-10-10修回）

Progress in the pharmacotherapy of male breast cancer

Fang CUI,Su LU,Hong LIU

The Second Department of Breast Cancer,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center for Cancer,Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin Medical University Key Laboratory of Breast Cancer Prevention and Therapy,Ministry of Education,Tianjin 300060,China.

Male breast cancer(MBC)is an uncommon malignant disease,with few large-scale clinical studies on its treatment and prognosis.To date,MBC management is based on the guidelines for female breast cancer(FBC).Although MBC and FBC share many similarities,a few differences still exist between them,specifically in their hormonal dependence and sensitivity to endocrine therapy.Therefore,the drug selection and medication time remain controversial in the endocrine therapy of MBC.Furthermore,other safe and effective measures for MBC patients who are resistant to traditional endocrine therapy deserve further study.This review summarizes recent major advances in MBC drug treatments,which intends to provide a reference for clinical treatment.

breast neoplasm,male,estrogen receptor,human epidermal growth factor receptor 2,tamoxifen,aromatase inhibitors

10.3969/j.issn.1000-8179.2015.21.954

天津医科大学肿瘤医院乳腺二科，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市肿瘤防治重点实验室，乳腺癌防治教育部重点实验室（天津市300060）

刘红 lh713@163.com

崔芳 专业方向为乳腺癌个体化治疗。

E-mail：ashley0517@126.com