芳香化酶抑制剂相关骨关节症状的研究进展*

彭楠 于明薇 综述 王笑民 审校

·综 述·

芳香化酶抑制剂相关骨关节症状的研究进展*

彭楠 于明薇 综述 王笑民 审校

第三代芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitors，AIs）是绝经后激素受体阳性乳腺癌患者内分泌治疗的标准药物。芳香化酶抑制剂相关骨关节症状（aromatase inhibitor-associated musculoskeletal symptoms，AIMSS）是AIs常见的不良反应之一，严重影响患者的生活质量和对内分泌治疗的依从性。目前AIMSS的发病机制和有效的治疗方法尚处于研究探索阶段。本文主要针对AIMSS的发病情况、临床特征、发病机制和治疗进展进行综述。

乳腺癌 芳香化酶抑制剂 关节痛 肌肉骨骼症状

第三代芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitors，AIs）是绝经后激素受体阳性乳腺癌患者内分泌治疗的一线药物。近年来，国际上多个大规模临床试验证实［1-3］，在绝经后乳腺癌患者中AIs取得了较他莫昔芬（tamoxifen，TAM）更确切的疗效和更好的耐受性，从而奠定了AIs在绝经后乳腺癌辅助内分泌治疗中的金标准地位。芳香化酶抑制剂相关骨关节症状（aromatase inhibitor-associated musculoskeletal symp⁃toms，AIMSS）是AIs最常见的不良反应之一，严重影响了患者的生存质量和对治疗的依从度，而中止内分泌治疗将为乳腺癌复发埋下隐患［4］。

1 AIMSS的发病情况及临床特征

在几项国际大型临床试验中，AIMSS的发生率为9.9%～35.6%（表1）［4］，且不同种类的AIs在生存情况和骨关节症状方面未存在明显的差异［5］。Crew等［6］针对AIMSS开展了一项横断面研究，结果显示其发生率高达47%，约13%患者因此中止了内分泌治疗。鉴于AIMSS发生率高（约50%），易导致内分泌治疗的中止，故临床医务工作者应对之高度重视。

目前，国内外缺少对AIMSS统一的认识。综合相关文献报道［6-7］，AIMSS主要表现为关节痛、肌痛、骨痛、腕管综合征、扳机指等肌肉骨骼关节症状。关节痛多好发于手关节、腕关节、膝关节等，常对称出现，伴或未伴有疼痛关节的僵硬、肿胀，随日间活动略有减轻，握力下降。肌痛与骨痛多好发于手臂、肩背、髋部及下肢。症状出现的高峰时间为服用AIs后的6个月左右，不适程度多为轻、中度，AIs治疗期间持续不能缓解，停止服用AIs后约2周内症状有所缓解或消失，严重者因此而终止AIs治疗。

2 AIMSS发病机制的探讨

目前AIMSS的发病机制尚不明确，考虑主要与雌激素剥夺有关。1925年Cecil和Archer首次提出“绝经期关节炎”，并探讨了雌激素水平和关节症状之间的联系。使用AIs治疗的绝经后乳腺癌患者，机体雌激素的生成进一步受到抑制，骨关节症状的发生率均较使用TAM及正常绝经后的女性高。另一方面，无论是正常绝经后女性行激素替代治疗，还是乳腺癌患者中止AIs治疗，雌激素水平的恢复对骨关节症状具有明显的改善作用。所以，不难推测雌激素水平的显著下降导致AIMSS的发生。

2.1 雌激素的剥夺增加疼痛的敏感性

分娩过程中雌激素水平生理性的升高增加了孕妇对疼痛的耐受程度，该生理性的调节过程提示雌激素能够降低疼痛的敏感性。阿片肽能神经纤维存在雌激素受体的表达，雌激素可能通过激动脊髓中κ阿片受体发挥镇痛作用［8］。另外，雌激素可激活内源性神经递质（β-内啡肽），参与疼痛的调节。有学者发现脊髓背角细胞、下丘脑和边缘系统存在雌激素受体和芳香化酶［9］，AIs的应用直接或间接降低了神经系统的雌激素水平，增加机体对于疼痛的敏感程度。

2.2 雌激素对关节结构及其周围组织的影响

2.2.1 关节软骨 在卵巢切除大鼠中，雌激素缺乏加速软骨的代谢和软骨表面的骨侵蚀，补充雌激素可明显抑制软骨的退化［10］。Ⅱ型骨胶原（CTX-Ⅱ）是关节软骨的主要结构蛋白，雌激素可通过减少CTX-Ⅱ降解从而达到保护关节软骨的作用［11］。

2.2.2 腱鞘 Morales等［12］报道了AIMSS患者疼痛关节的影像学改变，超声显示AIMSS患者手指屈肌腱周围存在积液，MRI显示关节腔内液体增多且腱鞘增厚并强化。另一项研究也指出［13］，服用AIs更容易出现关节或腱鞘积液及腕管综合征的电生理改变，提示AIMSS患者可能存在腱鞘炎。雌激素能抑制炎性基因的转录，发挥抗炎作用。雌激素缺乏可增加局部炎性细胞因子的产生，导致AIMSS患者腱鞘炎及关节炎的表现［14］。

2.3 雌激素与自身免疫反应

一项研究调查了24例AIMSS患者，19例有多关节的炎性疼痛，9例抗核抗体升高，4例类风湿因子升高，10例出现持续的干燥症状［15］，提示AIMSS的发生可能与雌激素缺乏引发的自身免疫反应有关。在女性雌激素水平较高的状态下（如妊娠），雌激素能够抑制Th1为主的促炎症反应，促进Th2为主的抗炎路径，相反在低雌激素水平情况下（如绝经、AIs治疗），雌激素能促进炎症反应（包括TNF-α、IL-1β）［14］。但目前为止，尚未有确切证据证明使用AIs人群具有较高的自身免疫疾病发病风险，且AIMSS患者并不伴有全身炎性标志物（如C反应蛋白、红细胞沉降率等）的升高。

表1 AIMSS在国际临床试验中的发生率Table 1 Incidence of aromatase inhibitor-associated musculoskeletal symptoms reported in clinical trials of adjuvant aromatase inhibitors

3 AIMSS的治疗进展

3.1 药物治疗

3.1.1 镇痛药 ATAC试验的回顾性分析显示［16］，60%患者出现AIMSS需药物干预，其中90%患者选择使用非甾体抗炎药或联合其他镇痛药物，如对乙酰氨基酚、布洛芬等。另一项回顾性队列研究中［17］，17.2%AIMSS患者使用抗关节痛药物，其中非甾体抗炎药的使用率为36.5%、阿片类药物15.5%、曲马多13.0%。由此可见，国外临床上使用非甾体类抗炎药和阿片类药物缓解AIMSS较为常见，但目前尚无临床试验数据支持其有效性。因可能导致胃肠道、肾脏和心血管等不良反应，不适宜长期使用。

3.1.2 维生素D 使用AIs的绝经后乳腺癌患者中，广泛存在维生素D不足或缺乏。补充维生素D可降低AIMSS的发生以及缓解AIMSS及骨丢失［18］。一项随机对照研究结果显示［19］，每周使用大剂量维生素D（50 000 IU）可改善AIMSS及骨密度。但维生素D低水平（<30 ng/mL）是否能预测AIMSS的发生或者与AIMSS是否存在相关性尚存在争议。

3.1.3 其他药物 其他探索性试验的干预措施包括度洛西汀［20］、氨基葡糖+软骨素［21］、胸腺肽α1［22］、泼尼松龙［23］和利尿剂［24］，各研究者从不同方面探索着可能有效的治疗方法，并且在骨关节症状的缓解方面均取得了不同程度的疗效。但由于方法学的局限性（小样本、单臂、随访期短等），这些研究结果证据等级偏低，研究药物尚不足以在临床广泛使用。

3.2 非药物治疗

3.2.1 运动疗法 Irwin等［25］开展的一项随机对照研究显示，12个月的有氧运动联合力量训练可以改善关节疼痛。治疗组较对照组在关节疼痛方面降低1.8分（P<0.001），且运动能够增加心肺功能，增加上下肢力量以及控制体质量。该研究设计者推荐的运动模式为约2 h/周的有氧运动（快走或原地脚踏车）加上2次/周的力量训练，坚持12个月。该研究也是迄今为止样本量最大（121例），随访期最长（12个月）的有关AIMSS的随机对照试验。

其他的运动方式有太极［26］和瑜伽［27］。太极可缓解患者抑郁焦虑情绪、改善睡眠和疲乏，瑜伽可改善疼痛关节的僵硬情况和功能状况，但两者对于关节疼痛均未有明显的改善作用。

3.2.2 针刺疗法 1）针灸：Crew等［28］的随机对照研究观察了针刺对于关节疼痛和僵硬的缓解作用，真针组治疗前后疼痛程度评分（0～10）下降3.34分，假针组升高0.1分（P<0.01）。然而，Bao等［29］的随机对照试验中，真针组治疗前后疼痛VAS评分（0～100）降低7分，假针组降低17分，两组差异无统计学意义（P=0.31）。2）电针：Mao等［30］开展的随机对照研究，设置了真针组、假针组和等待观察组，结果显示无论是在疼痛还是功能方面，真针组和假针组均观察到明显的改善作用。

总之，针刺能够不同程度地缓解AIMSS，耐受性好，安全有效。相同干预措施的不同结论可能是因为：1）假针的治疗作用：有研究指出假针也许并不只是单纯的安慰剂效应，可能也引起机体的生理学改变，发挥治疗作用［31］。2）穴位的选择：除Crew等［28］的研究显示真针较假针的有效性外，其他关于AIMSS的针灸研究均观察到了假针的治疗作用，其原因有可能是因为该研究采用更为个体化的选穴方案（远端取穴+耳针+疼痛部位的局部取穴），而其他研究则是标准化的选穴，治疗方案的差异可能会影响真针组的治疗优势。

3.3 更换内分泌治疗药物

ATOLL试验结果显示［32］，179例因出现骨关节症状而停止阿那曲唑治疗的患者中，71.5%患者可继续接受来曲唑治疗。该试验建议，因严重骨关节症状不能耐受一种AI的患者，可考虑更换另一种AI，以完成AIs治疗疗程。但在随访6个月结束后，仍有28.5%患者因无法耐受来曲唑带来的骨关节症状而再次停药，说明更换AIs只能暂时缓解症状，无法完全根除。目前，尚无证据证明不耐受甾体类AIs的患者对非甾体类AIs有更好的依从性。

在国际临床试验中［4］，应用TAM的人群骨关节症状的发生率明显低于AIs组。所以，服用AIs的患者若不耐受严重的骨关节症状，可考虑更换为TAM。但若要达到与5年AIs治疗同等的疗效，理论上应至少完成2年的AIs治疗，才可考虑换药。TAM会增加子宫内膜癌、深静脉血栓等严重不良事件的风险，所以换药前应谨慎评估患者的身体状况，权衡治疗益处与不良反应的利弊。

4 结语

使用AIs的乳腺癌患者中普遍存在AIMSS，严重影响乳腺癌患者的生活质量和对AIs治疗的依从性，临床医师需要对AIMSS加大重视，并在用药前提前告知患者。目前AIMSS的发病机制尚不明确，考虑可能与雌激素剥夺引起的全身及局部改变有关。理想的治疗方式应该是安全有效，且不增加机体的雌激素水平。目前干预性研究的热点集中在维生素D、运动疗法和针刺，虽相关研究也取得了肯定的疗效，但尚需解决的问题包括补充维生素D的剂量和疗程、标准化的运动类型、频次和强度以及针刺的选穴方案。

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（2015-08-17收稿）

（2015-09-28修回）

Research progress on aromatase inhibitor-associated musculoskeletal symptoms

Nan PENG,Mingwei YU,Xiaomin WANG

Department of Oncology,Beijing Hospital of Traditional Chinese Medicine Affiliated to Capital Medical University,Beijing 100010,China.
This work was supported by the Traditional Chinese Medicine and Pharmacy Research Project of the Beijing Municipal Science and Technology Commission(No.D131100002213001).

Third-generation aromatase inhibitors(AIs)have been considered as standard adjuvant endocrine therapy for hormone-responsive breast cancer in postmenopausal women.Aromatase inhibitor-associated musculoskeletal symptoms(AIMSS)are prevalent among patients undergoing AI therapy;these symptoms result in reduced quality of life and poor dependence to AI treatment. The mechanisms mediating AIMSS and the effective management of AIMSS have not been extensively investigated.This article reviews the incidence,clinical characteristics,possible mechanisms,and treatment ofAIMSS.

breast cancer,aromatase inhibitors,arthralgia,musculoskeletal symptoms

10.3969/j.issn.1000-8179.2015.21.899

首都医科大学附属北京中医医院肿瘤科（北京市100010）

*本文课题受北京市科学技术委员会“中医药提升恶性肿瘤疗效系统研究”项目（编号：D131100002213001）资助

王笑民 wangxiaomin_bhtcm@126.com

彭楠 专业方向为中西医结合治疗肿瘤。

E-mail：elva_pn@163.com