改良国际预后指数（NCCN-IPI）对R-CHOP方案治疗弥漫大B细胞淋巴瘤的预后评估（附168例临床分析）

宋腾 王华庆 张会来 钱正子 周世勇 邱立华 李兰芳宋拯

·临床研究与应用·

改良国际预后指数（NCCN-IPI）对R-CHOP方案治疗弥漫大B细胞淋巴瘤的预后评估（附168例临床分析）

宋腾①王华庆②张会来①钱正子①周世勇①邱立华①李兰芳①宋拯①

目的：验证改良国际预后指数（NCCN-IPI）对弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者免疫化疗后的预后评估价值。方法：回顾性分析天津医科大学肿瘤医院2008年1月至2013年1月收治的168例初治DLBCL患者的临床特征及预后，采用NCCN-IPI和国际预后指数（IPI）进行危险度分层和预后评估。结果：全组患者中位年龄58（24～80）岁，男性92例（54.8%），Ann Arbor分期Ⅲ～Ⅳ期94例（56.0%），ECOG PS≥2分19例（11.3%）；发病时LDH水平升高（>245 U/L）占71.4%。中位随访42（15～88）个月，3年和5年生存率（OS）分别为（75.9±3.4）%、（65.1±5.2）%。全组患者根据IPI评分系统，低危组占30.4%，中低危27.4%，中高危25.0%，高危17.3%；3年OS分别为91.8%、76.7%、67.9%和47.1%。根据NCCN-IPI评分，低危组19.0%，中低危38.1%，中高危31.5%，高危11.3%。3年OS分别为94.5%、85.4%、61.2%和38.1%。与IPI评分相比，NCCN-IPI评分区分高危和低危患者的能力更强（NCCN-IPI：3年OS：94.5%vs.38.1%；IPI：91.8%vs.47.1%）。结论：在利妥昔单抗一线治疗中，与IPI指数相比，NCCN-IPI更好地整合了年龄和LDH水平两个变量的预后作用，可作为DLBCL患者强有力的预后分层工具。

弥漫大B细胞淋巴瘤 国际预后指数 预后 利妥昔单抗

弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lym⁃phoma，DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL）中最常见的亚型，约占所有成人NHL的30%～40%，为一种高度异质性肿瘤［1-2］。20多年来，国际预后指数（International Prognostic Index，IPI）一直是判断DLBCL患者行CHOP类化疗（环磷酰胺、蒽环类、长春新碱、泼尼松）预后的基础工具［3］。近些年来，免疫化疗（R-CHOP类）显著提高了所有高危患者的生存，已成为DLBCL一线治疗方案［4］。研究发现在利妥昔单抗时代，IPI区分危险组，特别是高危组患者的能力下降，预后价值显著降低［5］。2014年，Zhou等［6］利用美国国家综合癌症网络（NCCN）的数据，构建了一个关于利妥昔单抗治疗的预后模型NCCN-IPI，其甄别不同危险度能力较IPI更强。但NCCN-IPI是否适合国内患者的危险度分层和预后评估，目前尚无相关报道。本研究回顾性分析了本院收治的168例初治DLBCL患者的临床资料，探讨利妥昔单抗时代NCCN-IPI对国内DLBCL患者的预后价值。

1 材料与方法

1.1 临床资料

收集天津医科大学肿瘤医院2008年1月至2013年1月收治的DLBCL患者共168例。纳入标准：初治患者且年龄≥18岁；活检或手术病理组织均根据恶性淋巴瘤WHO分型确诊；未继发第二肿瘤；无严重的心、肺、肝、肾功能异常；均采用R-CHOP类方案治疗，且化疗周期数≥4个；临床资料完整且均获得随访。

临床资料包括患者年龄、性别、Ann Arbor分期、病理分型（参照Hans标准［7］）、ECOG PS评分、结外受累情况、IPI评分、B症状、乳酸脱氢酶（LDH）、血清β2-微球蛋白（β2-MG）水平等。本研究通过医院伦理委员会审核。

1.2 方法

1.2.1 治疗 所有患者均接受R-CHOP样方案治疗，每3周1次，至少4个周期。利妥昔单抗375 mg/m2，静脉输注，化疗第0天应用，甲泼尼龙40 mg及苯海拉明预防过敏。CHOP样方案：环磷酰胺（CTX）750 mg/m2d1；多柔比星（ADM）50 mg/m2d1或吡柔比星（THP）40～50 mg/m2d1；长春新碱（VCR）1.4 mg/m2（最大剂量≤2.0 mg）d1；泼尼松片100 mg/d d1～5。早期患者接受4～6个周期化疗加或不加累及野放疗，晚期患者接受6～8个周期化疗可加残留病灶或巨块处放疗。部分患者病变部位行减瘤手术。

1.2.2 疗效评价及随访 每2个周期依据Cheson标准［8］评价近期疗效，分为完全缓解（complete re⁃sponse，CR）、部分缓解（partial response，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）和疾病进展（progressive dis⁃ease，PD）。治疗结束后，开始2年每3个月复查1次血常规、肝肾功能及CT或B超；以后3年每6个月复查1次。

电话随访患者的生存情况，截止日期为2015年1月1日。无进展生存期（progression free survival，PFS）指患者开始治疗至疾病进展、复发或末次随访的时间。总生存期（overall survival，OS）指患者开始治疗至任何原因导致死亡或末次随访的时间。生存时间以“月”计算。

1.3 统计学分析

应用SPSS 17.0统计分析。Kaplan-Meier法行生存分析，单因素分析采用Log-rank检验，多因素分析采用Cox回归模型，以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特征

全组共计168例患者，其中男性92例（54.8%），中位年龄58（24～80）岁，ECOG PS≥2分19例（11.3%）；原发结外者占58例（34.5%），依次为：胃肠道19例（胃部14例，结肠3例，回盲部2例），韦氏环17例，腮腺、甲状腺4例，乳腺、肺3例，其他8例；Ann Arbor分期Ⅲ～Ⅳ期94例（56.0%）；发病时LDH升高120例（71.4%），β2-MG升高45例（31.5%），伴有B症状者47例（28.0%）；骨髓、中枢神经系统、肝/胃肠道或肺脏受累者79例（47.0%）。参照Hans分类标准，对139例患者按免疫亚型分为生发中心B细胞样（germinal center B cell like，GCB）型53例（38.1%），非GCB型86例（61.9%）（表1）。

2.2 近期疗效与生存预后情况

全组患者中位治疗（5±1.38）（4～10）个周期，151例患者可评价近期疗效，其中，71例（42.3%）达CR，63例（37.5%）达PR，9例（5.4%）治疗时PD。随访结束时，49例患者死亡。

中位随访42（15～88）个月，中位PFS未达到，平均PFS为（61.57±2.41）个月，3年PFS率为（68.2± 3.7）%；中位OS未达到，平均OS为（66.93±2.18）个月，3年OS率为（75.9±3.4）%，5年OS率为（65.1±5.2）%（图1）。单因素分析发现，年龄、ECOG、疾病分期、LDH、β2-MG、结外受累、IPI及NCCN-IPI等影响患者OS（P<0.05）。不同免疫亚型患者OS率差异无统计学意义（P>0.05）。多因素分析显示Ann Arbor分期Ⅲ～Ⅳ期、NCCN-IPI≥6分和IPI 3～5分为预后不良因素（P<0.05，表2）。

2.3 IPI和NCCN-IPI评分

全组患者分别采用IPI和NCCN-IPI评分系统进行危险分层（表3）。根据IPI评分，低危组占30.4%，中低危组27.4%，中高危组25.0%，高危组17.3%。3年PFS分别为87.5%、72.8%、58.8%和43.7%，其中，低危和中低危组、中高危和高危组3年PFS无明显差异（P值分别为0.076和0.306）。3年OS分别为91.8%、76.7%、67.9%和47.1%。其中，中高危和高危组3年OS无明显差异（P=0.095，图2）。

表1 168例初治DLBCL患者的临床特点Table 1 Clinical characteristics of 168 patients with DLBCL at diagnosis

图1 168例DLBCL患者的总生存和无进展生存Figure 1 OS and PFS of 168 patients with DLBCL

表2 DLBCL患者预后因素的单因素和多因素分析Table 2 Univariate analysis and Cox proportional hazards model for OS

NCCN-IPI评分系统有8个计分点：骨髓、中枢神经系统、肝/胃肠道或肺侵犯、Ⅲ～Ⅳ期和ECOG≥2分，每项计1分；年龄40～60岁，计1分；60～75岁，计2分；>75岁，计3分；LDH比率1～3，计1分；>3，计2分。低危（0～1分）组占19.0%，中低危（2～3分）组占38.1%，中高危（4～5分）组占31.5%，高危（≥6分）组占11.3%。3年PFS分别为92.9%、79.3%、54.0%和33.7%，各组PFS率有明显差异（P<0.05）。3年OS分别为94.5%、85.4%、61.2%和38.1%，各组OS率有明显差异（P<0.01）。且高危组3年OS明显低于IPI评分高危组（3年OS率：38.1%vs.47.1%），由此可见，NCCN-IPI评分危险区分能力和分层能力较优于IPI评分（图3）。

表3 根据IPI和NCCN-IPI评分系统的生存分析Table 3 Survival outcomes in different risk groups defined by IPI and NCCN-IPI

图2 不同IPI分组患者的总生存和无进展生存Figue 2 Kaplan-Meier curves of OS and PFS of DLBCL patients stratified by the standard IPI

图3 不同NCCN-IPI分组患者的总生存和无进展生存Figue 3 Kaplan-Meier curves of OS and PFS of DLBCL patients stratified by NCCN-IPI

3 讨论

1993年，有研究报道欧美16个研究组通过对2 031例NHL患者分析，制定了非霍奇金淋巴瘤的国际预后指数评分系统（IPI）［3］。IPI评分是判断NHL，尤其是DLBCL预后的公认指标，并可指导治疗方案的选择。它包含年龄、ECOG、Ann Arbor分期、LDH和结外受累数目5个临床指标，并将患者分为4个独立的危险组，5年总生存率分别为75%、51%、43%和26%。IPI评分中的危险因素仅是一些临床指标的结合，不能反映肿瘤内在的分子生物学异质性［9］。在临床实践中，对于相同IPI评分的DLBCL患者，其生存期却不尽相同。进入利妥昔单抗时代以来，IPI评分的局限性更加突出，大样本研究表明，IPI不能很好地区分低危和低中危、中高危和高危患者［5］。Sehn等［10］采用改良IPI（R-IPI）评分将患者分成“很好”，“好”和“差”3组，4年OS率分别为94%、79%和55%，但高危组生存率仍不低于50%，提示该评分系统尚不完善。最近研究发现，外周血淋巴细胞（ALC）是DLBCL患者独立于IPI评分的预后指标，且在R-CHOP时代仍然有效［11］。Cox等［12］使用ALC/R-IPI评分重新对DLB⁃CL患者分层：低危（R-IPI较好且ALC≥0.84×109/L），中危（R-IPI差或ALC<0.84×109/L）和高危（R-IPI差且ALC<0.84×109/L）3组预后（OS、EFS和PFS）有显著差异。然而，Bari等［13］在831例DLBCL患者中比较了IPI、R-IPI和ALC/R-IPI的预后价值，发现R-IPI和ALC/R-IPI对高危患者分层能力依旧有限。因此，在R-CHOP时代，迫切需要更精准的预后系统来分辨高危患者，指导个体化精准治疗。

2014年，Zhou等［6］构建了一个新的预后模型NCCN-IPI。与IPI相比，NCCN-IPI也是由一组相同的临床因素组成，并划分了4个危险组。但NCCNIPI有8个得分点，采用了更精细的年龄分组、标准化LDH和更准确的结外受累部位，可更好地捕捉到由此增加的预后风险［6］。1）年龄区分更精细。Klapper等［14］报道DLBCL基因变异与年龄相关，随年龄增长而逐渐累积。这些变异主要包括：ABC亚型、MYC、BCL2、BCL6表达等。将年龄纳入多因素分析时，许多遗传学突变的预后价值下降，进一步证实了年龄是重要的预后指标。Zhou等［6］报道连续的年龄对生存的影响是线性的，以年龄≤40岁为参照，以15～20岁为增幅（即40～60岁、61～75岁和>75岁）提供了最优的模型拟合［HR（95%CI）分别为：2.4（1.4～4.2），P=0.000 2；3.2（2.0～5.3），P<0.000 1；6.1（3.5～10.6），P<0.000 1］。2）标准化LDH。IPI评分中仅将LDH分为“升高”和“正常”，不能精确反映患者的肿瘤负荷［15］。标准化LDH以LDH比率≤1作为参照，分为比率>1～3和>3两组。且标准化LDH的影响是非线性的，在比率为3时达到平台，能更好地反映疾病恶性程度。3）结外部位区分更准确。Zhou等［6］还发现诸如骨髓、中枢神经系统、胃肠道或肺等重要器官的侵犯（P<0.001）比结外侵犯数目>1处（P>0.05）更有预测价值，而脾、骨骼和泌尿系统累及意义不大。NCCNIPI评分中4个危险组5年OS分别为96%、82%、64%和33%，而IPI评分中分别为90%、77%、62%和54%。对于高危患者，5年OS分别为33%vs.54%，可见，尤其对于高危患者，NCCN-IPI危险区分能力明显优于IPI［6］。

随后，Huang等［16］在100例DLBCL患者中也比较了IPI和NCCN-IPI评分系统，患者中位年龄63.8岁，Ⅲ～Ⅳ期46例，44例有主要器官侵犯。IPI评分低危35例，中低危38例，中高危20例，高危17例。NCCNIPI评分低危11例，中低危43例，中高危32例，高危14例。IPI评分患者3年OS率分别为86%，69%，50%和44%，中高危和高危组无明显差异。NCCN-IPI评分3年OS率分别为100%，73%，60%和37%，各组生存差异明显（P=0.001）。Melchardt等［17］回顾性分析了499例DLBCL患者，IPI评分低危34.5%，中低危30.3%，中高危22.8%，高危12.4%。NCCN-IPI评分低危9.4%，中低危39.9%，中高危37.9%，高危13%。NCCN-IPI中，4个危险组PFS（3年PFS：90.6%、73.9%、63.5%和40.3%）和OS（3年OS：97.7%、83.8%、67.5%和39.5%）各组均有明显差异（P<0.001）。

本研究入组了168例初治DLBCL患者，均采用R-CHOP样方案治疗。患者中位年龄58岁，Ⅲ～Ⅳ期占56.0%，骨髓、中枢神经系统、肝/胃肠道或肺脏受累者79例（47.0%）。中位随访42（15～88）个月，3年PFS率为（68.2±3.7）%和5年OS率为（65.1±5.2）%，结果与Coiffier［18］及国内程志祥等［19］的研究相似。这也进一步证实了R-CHOP方案可显著改善DLBCL患者的PFS和OS。多因素分析显示Ⅲ～Ⅳ期、NCCNIPI≥6分和IPI 3～5分是独立的预后不良因素，而免疫亚型对预后无明显影响，这与Castillo等［20］结果相似。全组患者根据IPI评分，3年OS分别为91.8%、76.7%、67.9%和47.1%，中高危和高危组预后无明显差异（P=0.095）。根据NCCN-IPI，3年OS分别为94.5%、85.4%、61.2%和38.1%，各组预后均有明显差异（P<0.01）。与IPI评分相比，NCCN-IPI评分区分高危和低危的能力更强（NCCN-IPI：3年OS：94.5%vs. 38.1%；IPI：91.8%vs.47.1%，高危组3年OS：38.1%vs. 47.1%），结果与国外一些研究相似［6，16］。

最近，Bairey等［21］发现治疗前血清白蛋白水平可作为R-CHOP时代DLBCL患者的一项独立的预后指标。将血清白蛋白加入到NCCN-IPI评分中，能更好地区分高危患者，白蛋白<3.5 g/dL和≥3.5 g/dL高危患者5年OS分别为29.2%vs.60%（P=0.022）。而Melchardt等［17］报道血红蛋白也能进一步提高NCCNIPI评分系统的精度。

总之，在目前R-CHOP治疗时代，NCCN-IPI更好地整合了年龄和LDH两个变量的预后作用，可作为DLBCL患者一个强有力的预后工具。同样地，NCCN-IPI也适合我国患者，在治疗决策和预后分析方面具有重要价值。未来，NCCN-IPI评分仍需进一步细化、优化，以实现更精确的危险分层。

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（2015-09-10收稿）

（2015-10-13修回）

（编辑：郑莉）

Prognostic significance of an enhanced International Prognostic Index（NCCN-IPI）for patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with R-CHOP：a case report of 168 patients

Teng SONG1,Huaqing WANG2,Huilai ZHANG1,Zhengzi QIAN1,Shiyong ZHOU1,Lihua QIU1,Lanfang LI1,Zheng SONG1

1Department of Lymphoma,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center for Cancer, Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Sino-US Center for Lymphoma Diagnosis and Treatment,Tianjin 300060, China;2Department of Oncology,Tianjin Union Medicine Center,Tianjin 300121,China.

Objective:To validate the prognostic value of an enhanced International Prognostic Index(NCCN-IPI)for diffuse large B-cell lymphoma(DLBCL)patients treated with R-CHOP.Methods:A total of 168 DLBCL patients who were initially diagnosed and treated in Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital from January 2008 to January 2013 were included in the study. Baseline characteristics were collected,and survival analysis was performed using the standard IPI and the new NCCN-IPI model.Results:The main clinical features were as follows:mean age was 58(range:24-80)years old,54.8%of them were male,56%were stageⅢ/Ⅳdisease,11.3%were Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status(ECOG PS)≥2,and 71.4%had elevated lactate dehydrogenase level(>245 U/L).After a median follow-up of 42(range:15-88)months,the 3-and 5-year overall survival(OS)rates were 75.9%±3.4%and 65.1%±5.2%,respectively.According to the old IPI risk categorization,30.4%,27.4%,25.0%,and 17.3%patients belonged to the four risk subgroups(low,low-intermediate,high-intermediate,and high).The corresponding percentages were 19.0%,38.1%,31.5%,and 11.3%in the NCCN-IPI model.The 3-year OS for the four NCCN-IPI risk groups were 94.5%,85.4%, 61.2%,and 38.1%,respectively,whereas the rates were 91.8%,76.7%,67.9%,and 47.1%for the IPI risk groups.Compared with the IPI,the NCCN-IPI better discriminated low-and high-risk subgroups(3-year OS:94.5%vs.38.1%)than the IPI(3-year OS:91.8%vs. 47.1%),respectively.Conclusion:Compared with IPI,NCCN-IPI better incorporated two known prognostic variables,i.e.,age and LDH,and was thus a more powerful prognosticator for DLBCL patients in the rituximab-based era.

diffuse large B-cell lymphoma(DLBCL),International Prognostic Index(IPI),prognosis,rituximab

10.3969/j.issn.1000-8179.2015.21.977

①天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤科，天津市肿瘤防治重点实验室，国家肿瘤临床医学研究中心，中美淋巴血液肿瘤诊治中心（天津市300060）；②天津市人民医院肿瘤诊治中心

王华庆 Huaqingw@163.com

宋腾 专业方向为肿瘤内科治疗及恶性淋巴瘤的诊疗与基础研究。

E-mail：songteng2013@163.com