三氧化二砷联合沙利度胺治疗老年复发性多发性骨髓瘤的临床研究

苏秀连庄志辉

三氧化二砷联合沙利度胺治疗老年复发性多发性骨髓瘤的临床研究

苏秀连①庄志辉①

目的：观察三氧化二砷联合沙利度胺治疗老年性复发性多发性骨髓瘤的临床效果及有效性和安全性，并探讨其治疗老年性复发性多发性骨髓瘤的最有效机制。方法：对13例初治和12例60岁以上老年性复发性多发性骨髓瘤患者进行临床观察，均采用三氧化二砷联合沙利度胺进行治疗，其中三氧化二砷进行10 mg/d的静脉注射，持续注射28 d，与此同时，口服小剂量沙利度胺100～200 mg/d，根据患者的实际情况可适量增加，最大限量为300 mg/d，以28 d为一疗程，服用两个疗程，期间观察疗效及副作用，按照EBMT疗效标准评价疗效，根据NCI-CTCAE标准评价不良反应。结果：在13例初治患者中，部分缓解5例（38.46％），进步5例（38.46％），无效3例（23.08％），治疗总有效率为76.92％。在12例复发患者中，部分缓解4例（33.33％），进步5例（41.67％），无效3例（25.00％），治疗总有效率为75.00％。初治组与多发组的治疗总有效率比较差异无统计学意义（P＞0.05），而25例患者治疗后的平均血清M蛋白含量、血红蛋白浓度及骨髓浆细胞比例较治疗前均明显增加，差异均有统计学意义（P＜0.01）。治疗中常见不良反应有恶心乏力、腹胀便秘、皮疹、肝损伤、中性粒细胞减少等，但经过治疗均有所改善。结论：三氧化二砷联合沙利度胺对治疗老年性复发性多发性骨髓瘤安全有效，值得临床推广。

三氧化二砷； 沙利度胺； 老年性复发性多发性骨髓瘤

复发性骨髓瘤（MM）是一种由单克隆浆细胞恶性增殖引起的恶性疾病，是多发于老年人中的肿瘤疾病，一般多见于50～70岁的老年人中。但由于我国人口数量的增长和人口老龄问题化越来越严重，发病人群正在大幅度增加，发病率逐年增大。目前的医学水平对老年性多发性骨髓瘤的治疗方法是联合化疗，初期治疗效果明显。但这种方法存在很多弊端，如老年人的其他疾病不易于接受化疗或大剂量药物，以及将会面临MM复发和细胞产生耐药性等多种问题，甚至会引发死亡[1-2]。因此，本院选取2005年8月-2013年6月收治的25例老年性复发性多发性骨髓瘤作为研究对象，采用三氧化二砷联合沙利度胺对其进行观察治疗，并仔细分析其临床结果，探讨该方法的有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 根据全国血液学会拟定的标准，经过本院临床观察、血清M蛋白、X射线、血液尿液的轻链检测以及骨髓涂片和骨质扫描等检查，确诊2005年8月-2013年6月收治的25例老年性复发性多发性骨髓瘤患者作为研究对象。患者年龄62～75岁，平均71.0岁；其中男15例，女10例；按照血清M蛋白类型可分为IgG型15例，IgM型5例，IgA型5例；轻链型4例，包括2例κ型和2例λ型，未分泌型3例。并根据Durie-Salmon分期标准进行分期显示，ⅡA期8例，ⅢA期13例，ⅢB期4例；就诊时血红蛋白含量平均为55.3 g/L，在正常范围内，骨髓浆细胞比例均值为29.6％，也在正常范围内，但经检查发现患者骨质均有不同程度的损害。在25例患者中包括初治患者13例，平均病程12个月，复发性患者12例。合并症包括合并高血压5例，糖尿病2例，肾炎1例，脑梗死4例。入院后初始确定的治疗方案是MP、M2和CAD，治疗一段时间后发现患者均伴有初期治疗无效或有效后复发的情况，并且溶骨破坏加重[3-5]。

1.2 治疗方法 每天采用三氧化二砷10 mg加500 mL 5％的葡萄糖注射液对患者进行一次静脉注射，15 min后，进行维生素C 1000 mg加入100 mL 5％葡萄糖注射液进行静脉注射，并在每天睡前口服沙利度胺100～200 mg，最多加量到300 mg。28 d为一疗程，一个疗程结束后间隔2～4周，治疗两个疗程后进行疗效评价及毒副作用评价。另外对有其他合并症的患者做另外的观察，尤其对患有糖尿病和脑梗死以及IgM型患者要使用适量抗凝血药物以防血栓的形成和加重。其余患者在常规治疗过程中可进行相关的辅助处理，如使用胃黏膜保护剂、保肝处理、双磷酸盐以及软化大便等。随访过程是从一个治疗方案结束时开始，直到病情再次复发或最终被判定治疗无效时为止[6-8]。

1.3 评价指标 治疗前评价指标包括血常规、肝功能、肾功能、血清M蛋白、血沉、尿蛋白定量、尿液单克隆免疫球蛋白检测、骨髓浆细胞比例、骨髓涂片等，另外还要通过X射线检查评价溶骨比例和溶骨性病变程度。比较直接的指标是当血清或尿液中M蛋白减少量超过50％，这就可以明显说明治疗发生疗效，日常生活的自理得到改善两级以上也是重要的直接指标。间接的指标包括骨髓中浆细胞含量的降低量少于5％。在治疗一段时间后开始出现一个月以上的红细胞压积上升0.06或出现血红蛋上升量达到20 g/L。自治疗方案开始后要不断进行各种检查，配合心电图、心肌酶以及神经系统等各项定期检查[9-10]。

1.4 评价标准 （1）疗效判定标准：临床疗效要按照全国统一的血液学会拟定的标准来评价[11]，参考临床反应将治疗效果分为部分缓解、进步和无效，其中，总有效率=（部分缓解例数+进步例数）/总例数×100％。（2）不良反应评价：在治疗过程中一旦产生不良反应，将根据NCI-CTCAE（National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events，version 3.0）标准将不良反应分为1～4级。

1.5 统计学处理 采用SPSS 15.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（±s）表示，比较采用t检验，计数资料以率（％）表示，比较采用 字2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。患者生存率的计算以Kaplan-Meier算法为依据。

2 结果

2.1 临床治疗效果及无进展生存率 在所有患者中，治疗后经过各项身体检查发现19例血清或尿液蛋白含量减少超过50％，4例减少超过20％～50％，2例减少不足20％。血红蛋白的上升量大于20 g/L者18例，大于10 g/L者3例，未发现上升者4例。而骨髓浆细胞比例有8例减少80％以上，11例减少50％～80％，6例减少20％～50％。日常生活自理状况上升两级以上者19例。在所有患者中有13例初治骨髓瘤患者，治疗后有所反应，其中部分缓解5例，占38.46％，进步5例，占38.46％，无效3例，占23.08％，治疗总有效率为76.92％。在12例老年复发性多发性患者中，部分缓解4例，占33.33％，进步5例，占41.67％，无效3例，占25.00％，治疗总有效率为75.00％。由此可知，初治组与多发组的治疗总有效率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。而25例患者治疗后的平均血清M蛋白含量、血红蛋白浓度及骨髓浆细胞比例较治疗前均明显增加，差异均有统计学意义（P＜0.01），见表1。随访的时间从2.3～12.8个月不等，中位随访时间为8.6个月，其中在半年和1年的随访时间内无进展生存率来看，其PFSR分别为82.4％和76.3％。患者中有4例得到部分缓解和2例得到进步的患者再次发生进展时，继续之前的治疗方案后仍有2例得到了部分缓解，其余4例得到进步。

表1 25例患者治疗前后平均血清M蛋白含量、血红蛋白浓度及骨髓浆细胞比例比较（±s）

表1 25例患者治疗前后平均血清M蛋白含量、血红蛋白浓度及骨髓浆细胞比例比较（±s）

*与治疗前比较，P＜0.01

治疗前（n=25） 41±26 72±14 44±14治疗后（n=25） 21±19* 102±18* 18±13*

2.2 治疗引起的毒副作用 临床观察后发现，患者中共出现头晕10例，恶心5例，呕吐4例，浮肿7例，乏力15例，腹胀18例，便秘14例，皮疹5例，15例嗜睡，另外外周血细胞减少5例，血小板减少3例，中性粒细胞减少1～2级9例，处理后有很大改善，并未出现因严重的骨髓抑制引发感染而中断治疗的情况。轻度丙氨酸氨基转移酶升高6例，肝功能有一定损害，但经过保肝治疗后得到缓解。有1例合并心肌梗死的患者在治疗中出现Q-T延长的情况，经过提升心肌细胞营养和改善后得到明显好转。合并糖尿病患者有2例，空腹或饭后血糖上升明显，经过降糖处理后血糖稳定下降。

3 讨论

老年性多发性骨髓瘤（MM）的病因是骨髓浆细胞过度增殖的一种恶性肿瘤，约占血液系统肿瘤总量的10％，是一种血液系统中比较常见的肿瘤，常见于老年人群中，加之老年人有很多合并的其他疾病，一般不能接受大剂量的药物治疗和化疗，及时初治有效但往往易复发，多次复发，难以根治，就目前的医疗水平来说，老年性多发性骨髓瘤是一种比较难以根治的老年恶性肿瘤疾病。医学研究表明，老年性多发性骨髓瘤患者的血管新生速度加快，这种现象在MM患者发病基质中起着至关重要的作用。究其根源，MM患者的骨髓微血管增加的速度和密度取决于骨髓中恶性浆细胞的临床侵袭及其相关的增值速度，浆细胞增值速度越快，患者体内骨髓微血管增加的密度越大[11]。

三氧化二砷的治疗机理就是因为它能够抑制血管的形成和增加，通过直接或间接的方式抑制白血病细胞系分泌血管内皮生长因子（VEGF），诱导脐静脉内皮细胞凋亡。三氧化二砷主要以细胞中的线粒体为靶点，引起线粒体跨膜电位的变化，减少能量提供，产生去甲基化作用，能够引起血管生成量减少，并导致相关肿瘤细胞死亡和肿瘤坏死。简而言之，就是三氧化二砷可以通过一定的方式抑制MM的细胞增殖并诱导肿瘤细胞凋亡。间接的途径就是三氧化二砷利用人体的免疫机制抵抗骨髓瘤的发生和扩展，研究表明，三氧化二砷作用到骨髓瘤浆细胞后可能通过增强其识别、黏附以及溶解LAK细胞的能力，使其对LAK细胞更敏感，而且杀伤力更强大。在Munshi的单用三氧化二砷治疗方案中，共有9例患者参与治疗，其中血清M蛋白含量下降超过50％者2例，1例病情稳定，1例病情有进展[12]。

沙利度胺在本治疗方案中作为血管生成抑制剂，并且具有免疫调节的作用，其机制仍然与VEGF有关。VEGF合成纤维细胞生长因子称为bFGF，沙利度胺能够抑制bFGF的产生，新血管由于缺少了生长因子，也就难以生成，从根本上得到了抑制，并能够抑制肿瘤细胞的增殖，促进体内CD8+T细胞的增殖，并抑制Th1细胞功能，强化Th2细胞的功能，增加NK细胞的杀伤力，诱导产生干扰素IL-2。按照沙利度胺的治疗机理来看，其单药对MM的治疗也有一定的疗效，但是通常都是与其他药物或方法联合治疗[13]。本院就是将三氧化二砷与沙利度胺进行联合治疗老年性多发性骨髓瘤，并取得了良好疗效，对新方法取代传统的MP、VDA、和M2等方法、减少各部分脏器损害、提高代偿能力等具有重要意义。

通常在制定治疗方案时会在药剂中加入维生素C，这是因为，有研究表明，活性氧可以加强三氧化二砷对肿瘤细胞产生的凋亡的诱导作用，但是人体内的一种氨基酸即谷胱甘肽会抑制活性氧对三氧化二砷的加强作用。为了降低体内谷胱甘肽的浓度，降低它的抑制作用，可以通过摄入维生素C来实现。维生素C可以降低耐药MM肿瘤细胞系和新鲜分离的MM肿瘤细胞中的谷胱甘肽浓度，从而加强治疗药剂中三氧化二砷的作用。也有一些治疗方案是单使用维生素C联合三氧化二砷治疗多发性骨髓瘤，虽然有一定的治疗效果，但不如联合沙利度胺或三者联合的效果显著。

在现有的文献资料中显示，同时联合三氧化二砷、沙利度胺和维生素C的国内外报告较少，本院在制定治疗方案时加入小剂量的维生素C以进行探讨。现在各家研究机构对三氧化二砷和沙利度胺的联合剂量没有明确的标准，从不同的临床报告中可以得出结论，沙利度胺的计量对治疗效果没有很大的影响，但是对毒副作用的产生却又很大作用，小剂量的沙利度胺能够使患者的不良反应明显减少。为了增加患者的适应性和依从性，笔者制定了比较弹性的计量范围，基础治疗在100～200 mg/d，但最多不得超过300 mg/d。另外加入维生素C做辅助治疗，以强化三氧化二砷的反应，初始者总有效率达到了74.3％，其中部分缓解达到33.3％。其他项目的检查结果也显示，25例患者治疗后的平均血清M蛋白含量、血红蛋白浓度及骨髓浆细胞比例较治疗前均明显增加，差异均有统计学意义（P＜0.01），这表明该种治疗方法能够有效改善症状，并提高患者的生活质量和健康水平。并且初治组与多发组治疗总有效率比较差异无统计学意义（P＞0.05），提示了三氧化二砷联合沙利度胺治疗老年性多发性骨髓瘤的作用机制与传统的化疗及化学药物治疗方法机制不同，前者能够克服老年人的多药耐药性。在随访时间内，另有6患者在获得反应后复发，但再次按照该方案治疗后又能获得反应。

当然国内外诸多体外实验和比较早期的临床研究报告结果表明，因为对骨髓瘤的作用机制不同，既可以直接作用于骨髓瘤细胞，又能影响骨髓的造血环境以及诱导免疫介导的杀伤活性。二者治疗的有效性也不尽相同，如果老年人有其他合并症状，治疗难度就会大幅增大，产生一定的毒副作用在所难免。比较广泛的副作用包括头晕、恶心、乏力、水肿、腹胀、便秘、皮疹、肝功能损伤，中性粒细胞减少，联合老年人患者本身的合并症，还可能会引发心动过缓，心率过快、甲状腺功能低下、下肢深静脉血栓以及浆膜腔积液等毒副作用，比如糖尿病患者血糖居高不下，脑梗死患者出现陈旧性梗塞病灶扩大并昏迷，还可能会产生骨髓抑制并发感染不得不中断治疗等严重状况。但大多数情况下，患者的不良反应不会很严重，基本不会影响正常治疗，患者身体也能够承受。即便需要物理或药物处理调节，也都能够在短时间内得到改善，绝大多数患者的毒副反应都可以得到控制和好转[14]。

经过本院多年的临床治疗和报告研究显示，虽然老年性多发性骨髓瘤是多发于老年人之间的一种顽固性疾病，几乎不能治愈，但是就现在的医疗水平来讲，三氧化二砷联合沙利度胺的治疗方法是有效可行的，并且相对安全，副作用小。笔者会在今后的临床治疗中不断扩大样本容量，延长随访期，使用更科学的统计方法，优化药物剂量和配比，将治疗的毒副作用尽可能降到最低。

根据最新国内外的文献及临床报告显示，针对老年性多发性骨髓瘤，研究人员正在转向酶抑制剂的方向。目前，蛋白酶体抑制剂硼替佐米已经开始在临床上有所应用，这种抑制剂可以使MM预后大幅改观。但是就我国目前的医疗条件和硼替佐米的价格上来衡量，我国临床治疗骨髓瘤还存在很大的难度，大多数患者家庭难以承受其昂贵的价格，因此三氧化二砷联合沙利度胺的治疗方案更适合于我国现在的国情，也更方便基层群众的治疗，对缓解病情有一定的帮助。

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Clinical Research of Arsenic Trioxide Combined with Thalidomide in the Treatment of Senile Recurrent Multiple Myeloma

SU Xiu-lian，ZHUANG Zhi-hui.//Medical Innovation of China，2015，12（20）：068-071

Objective：To observe the effect，validity and security of Arsenic Trioxide combined with Thalidomide in the treatment of senile recurrent multiple myeloma，and to investigate its most effective mechanism in the treatment of senile multiple myeloma.Method：The clinical data of 13 cases of initial treatment and 12 patients above 60 years of age with recurrent elderly myeloma were retrospectively analyzed，they were treated with Arsenic Trioxide combined with Thalidomide，which Arsenic Trioxide was performed with 10 mg/d intravenously，continuous injection for 28 days，at the same time，a small dose of thalidomide was given orally 100-200 mg/d，according to the actual situation of patients could be increased，the maximum limit was 300 mg/d，28 days for a course of treatment，two courses of treatment was taken，the efficacy and side effects were observed during the evaluation of curative effect，in accordance with the standard EBMT effect，according to the NCI-CTCAE（National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events，version 3.0） standard，the adverse reaction was evaluated. Result：In 13 patients with initial treatment，5 cases of partial remission（38.46％），5 cases of progress（38.46％），and 3 cases of ineffective（23.08％），the total effective rate was 76.92％.In 12 patients with recurrence，4 cases of partial remission（33.33％），5 cases of progress（41.67％），3 cases of ineffective（25.00％），the total effective rate was 75.00％.There was no significant difference in the total effective rate between the initial treatment group and the multiple group（P＞0.05）.The average serum M protein content，hemoglobin concentration and bone marrow plasma cell proportion of 25 patients after treatment were significantly increased compared with before treatment，the differences were statistically significant（P＜0.01）.Common adverse reactions in the treatment were nausea，fatigue，abdominal distension and constipation，skin rash，liver damage and the reduction of neutrophils，but after treatment had improved.Conclusion：Arsenic Trioxide combined with Thalidomide in the treatment of senile recurrent multiple myeloma is safe and effective，is worthy of clinical promotion.

Arsenic Trioxide； Thalidomide； Senile recurrent multiple myeloma

10.3969/j.issn.1674-4985.2015.20.023

2014-10-24） （本文编辑：欧丽）

①广东省揭阳市人民医院 广东 揭阳 522000

苏秀连

First-author’s address：The People’s Hospital of Jieyang City，Jieyang 522000，China