非小细胞肺癌疫苗的研究进展

石岳泉 综述 魏敏杰 审校

·综 述·

非小细胞肺癌疫苗的研究进展

石岳泉①综述 魏敏杰②审校

相比手术、放化疗等常规治疗手段和近年来热门的基因靶向疗法，免疫治疗，特别是肺癌疫苗疗法具有不良反应少、治疗成本低的优点。随着对免疫系统和肿瘤抗原表达情况的进一步了解，多种非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）疫苗的Ⅲ期临床试验正在逐渐开展。本文将对NSCLC中最具临床应用潜力疫苗的发展情况及相关临床试验的进展进行综述。

肺肿瘤 疫苗 临床试验

肺癌是全球最常见的恶性肿瘤，死亡率居恶性肿瘤之首。化学治疗是晚期非小细胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）的标准治疗方式之一，但传统细胞毒性药物的疗效已经很难再有提高。近年来快速发展的靶向药物使NSCLC的诊断和治疗发生了重大变革，但其费用高昂却一直阻碍着多数患者受益。免疫治疗成为肺癌治疗的后起之秀，给患者的长期生存带来了希望。肺癌疫苗治疗作为免疫治疗的重要组成部分，取得了巨大的进展。目前已发展出多种肿瘤疫苗，包括抗原特异性的肿瘤疫苗、肿瘤细胞疫苗和治疗性癌症疫苗等［1］。现将近年来具有临床应用潜力的NSCLC疫苗的研究进展进行综述。

1 L-BLP25

肿瘤相关黏附素1（cancer-associated mucins 1，MUC1）是Mucin家族的成员之一，与上皮保护黏膜形成有着紧密的联系，同时在细胞信号转导中发挥重要作用。该蛋白的过度表达、异常细胞定位和糖基化修饰的改变与肿瘤的发生相关。另外，MUC1还能掩盖肿瘤细胞的抗原，参与免疫逃逸。有研究［2］发现60%的肺癌患者表达MUC1。因此，MUC1可作为肺癌的靶抗原进行疫苗治疗。

L-BLP25（biomiraliposomalpeptide 25，又称Stimu⁃vax）是作用于MUC1暴露于细胞外核心肽段的靶向疫苗。它是一段脂质包裹的MUC1蛋白质来源的25个氨基酸长的肽段和可以促进APC摄取的脂质体呈递系统及具有增强免疫刺激功能的单磷酰脂质A组成的脂质体疫苗［3］，可激活T细胞使机体产生细胞免疫应答。有一项实验［4］在人类MUC1转基因肺癌模型中研究放射治疗和化疗是否影响L-BLP25的免疫应答和抗肿瘤作用效果，结果发现顺铂联合L-BLP25和L-BLP25单药组小鼠均发生了明显的免疫应答，且放疗和化疗均不影响L-BLP25的抗肿瘤作用效果。这一结果提示L-BLP25可能作为一种抗肿瘤或增强放化疗效果的免疫药物。

Palmer等［5］最先在晚期NSCLC患者中开展了Ⅰ期临床试验以评价不同剂量BLP-25的安全性和免疫原性。该研究共入组17例患者，其中12例完成了既定的疫苗接种，除2例患者发生3级淋巴细胞减少之外，其他患者无明显不良反应。另外，12例进行免疫原性检测的患者中，5例发生了T细胞反应，4例病情稳定。低剂量组和高剂量组患者的中位OS分别为5.4个月和14.6个月。以上结果说明BLP-25的耐受性较好，且能诱导机体发生细胞免疫反应。

基于以上研究数据，Butts等［6］在晚期NSCLC患者中开展了一项旨在评估L-BLP25安全性的随机ⅡB期临床试验。该研究比较了一线化疗后疾病稳定或缓解患者采用L-BLP25+最佳支持治疗（best sup⁃portive care，BSC）与单纯接受BSC的疗效，结果显示相对于接受BSC的患者而言，接受L-BLP25+BSC的患者中位OS延长了4.4个月，且未观察到明显的不良反应，患者生存质量得到显著提高，这种生存获益在ⅢB期患者中更为明显。此后该研究小组对该项研究结果进行了更新［7］，结果显示接受L-BLP25+BSC者较单纯接受BSC的患者中位OS延长了4.2个月（17.2个月vs.13.0个月），3年生存率提高了14%（31%vs.17%），这种生存获益也是在ⅢB期患者中更为明显。总体而言，L-BLP25+BSC不良反应小，可以改善患者生存质量，延长患者生存。

一项旨在评估L-BLP25作为维持治疗是否能够提高Ⅲ期不可手术切除NSCLC患者生存的Ⅲ期随机双盲临床试验（START）［8］结果显示，接受L-BLP25治疗组患者的中位生存虽长于安慰剂组（25.6个月vs. 22.3个月），但差异无统计学意义（P=0.123）。然而在亚组分析中发现，在之前接受过同步放化疗的患者中，相比于安慰剂，L-BLP25能够显著提高患者中位生存（30.8个月vs.20.6个月，P=0.016）。该试验研究者认为即使在总体患者中L-BLP25治疗未显著提高生存率，但L-BLP25对接受过同步放化疗患者的治疗效果仍较为显著。另一项与START相似（INSPIRE）着眼于在亚洲NSCLC患者中评价L-BLP25的抗肿瘤作用效果的Ⅲ期临床试验也正在进行之中［9］。另外，一项评价L-BLP25联用贝伐珠单抗对未手术而接受过放化疗后的Ⅲ期NSCLC患者作用效果的临床试验（NCT00828009）也正在招募患者，期待该研究结果的发表。

2 MAGE-A3

恶性黑色素瘤A3（MAGE-A3）抗原在除睾丸细胞之外的人类正常细胞中不表达而在多种肿瘤细胞表面表达，且在35%～55%的NSCLC患者中有表达。有研究显示［10］，MAGE-A3表达率与NSCLC的发生发展相关，NSCLCⅠ期患者中MAGE-A3的表达率为29.5%，Ⅱ期患者中表达率则上升至49.5%。也有研究［11］显示MAGE-A3与肺腺癌的不良预后相关，可作为肺腺癌预后的预测分子。Atanackovic等［12］采用重组MAGE-3蛋白免疫NSCLC患者，成功诱导产生CD4+和CD8+T淋巴细胞并检测到相应抗体，预示着此疫苗有良好的应用前景。

在一项随机双盲安慰剂对照Ⅱ期临床试验中［13］，重组MAGE-3辅助治疗肿瘤完全切除的MAGE表达阳性的ⅠB/Ⅱ期NSCLC患者，结果显示与安慰剂组相比，MAGE-3组无疾病区间（DFI）、无疾病生存期（DFS）和总体生存（OS）的HR分别为0.75（95%CI，0.46～1.23；P=0.254）、0.76（95%CI，0.48～1.21；P=0.248）和0.81（95%CI，0.47～1.40；P=0.454）。为验证上述Ⅱ期试验的结果，Vansteenkiste等［14］又开展了一项随机双盲Ⅲ期临床试验（MAGRIT；NCT00480025），该研究招募ⅠB、Ⅱ或ⅢA期MAGE-A3阳性NSCLC患者以评价MAGE-A3的治疗效果。筛查的13 849例患者中，4 210例MAGE-A3阳性，MAGE-A3阳性患者中2 272例患者接受了随机化的治疗。结果发现，全组受试者中，52%的患者接受了辅助化疗，疫苗治疗组和安慰剂组患者的DFS分别为60.5个月和57.9个月（HR=1.04，95%CI：0.891～1.177；P=0.737 9）。在未接受辅助化疗的患者中，疫苗治疗组和安慰剂组患者的DFS分别为58个月和56.9个月（HR=0.970，95%CI：0.797～1.179；P=0.7572）。但该项研究结果并未显示MAGE-A3的使用能够延长患者的DFS，且未发现能够预测MAGE-A3疫苗治疗效果的标志分子。因此，MAGE-A3的临床应用价值和前景仍需后续研究。

3 TG4010

TG4010（Transgene，SA）是一种重组的病毒疫苗，载体是修改后的Ankara病毒，携带MUC1和IL2的cDNA，能诱导T细胞活化。外源性注射IL-2是一个强烈的免疫佐剂，可以逆转肿瘤相关的MUC1黏液素导致的T细胞抑制［15］。鉴于一些恶性肿瘤过度表达MUC1，由此在多种实体瘤中开展了TG4010的Ⅰ期临床试验［2］。该研究纳入了ECOG评分0～2，组织结构上MUC1表达率＞50%等符合入组标准的患者。结果发现TG4010的不良反应大多较温和，如注射处疼痛、流感样症状、眩晕、焦躁等。接受TG4010治疗的3例NSCLC患者中，1例患者肿瘤明显缩小。

随后Ramlau等［16］开展了一项多中心随机Ⅱ期临床试验，旨在评价TG4010联合或序贯使用铂类药物（顺铂/长春瑞滨）一线化疗在晚期NSCLC患者中的疗效。结果显示44例TG4010联合化疗用药组患者的客观反应率是29.5%，PFS为4.8个月，中位生存为12.7个月。在一项多中心、单臂评估TG4010联合一线化疗治疗晚期NSCLC的ⅡB期随机临床试验［17］中，148例未经治疗的MUC1表达阳性患者接受6个周期GP方案化疗，联合（n=74）或不联合TG4010（n=74）治疗。结果显示，TG4010治疗组和单纯化疗组的6个月PFS分别为43.2%和35.1%。TG4010治疗组有效率高于单纯化疗组（43%vs.27%，P=0.03）。亚组分析显示，正常水平的NK细胞激活的患者6个月PFS可达58%，OS可达18个月。研究者认为升高的NK细胞活性可能对树突状细胞和效应T细胞的免疫作用有抑制效果，这也解释了该试验中出现的体内毒性升高和生存率降低的患者伴有活化的NK细胞数量增加的现象。这项临床研究表明，TG4010虽能提高晚期NSCLC的化疗效果，但效果并不特别显著，因此需继续研究，争取发挥疫苗的最大治疗作用。

4 NY-ESO-1疫苗

NY-ESO-1（New York esophageal squamous cell carcinoma-1）是一种肿瘤特异性抗原，属癌-睾丸抗原（cancer-testis antigen，CTA）家族成员，在肺癌、黑色素瘤等多种肿瘤高表达，能同时引起机体体液免疫和细胞免疫，被认为是目前免疫原性最强的肿瘤抗原之一［18］。NY-ESO-1f多肽属抗原特异性肿瘤疫苗，目前已结束Ⅰ期临床试验［19］，10例入组肿瘤患者均对疫苗耐受良好，2例肺癌患者及1例食管癌患者病情稳定。其中9例患者体内诱导出针对疫苗的CD4+和CD8+的免疫反应，说明NY-ESO-1f多肽包含多个能被CD4+和CD8+特异识别的抗原位点，具有一定的临床应用前景。

目前，在晚期或复发肺癌患者中评价NY-ESO-1疫苗联合或不联合雷帕霉素疗效的Ⅰ期临床试验正在进行（NCT01522820）。另外利用T细胞基因工程识别NY-ESO-1，并同时给予患者DC细胞+NYESO-1抗原作为疫苗治疗的Ⅱ期临床试验也正在招募患者，这些研究结果值得期待。

5 治疗性癌症疫苗（Belagenpumatucel-L）

转化生长因子-β（TGF-β）会导致机体免疫功能的抑制。TGF-β2是TGF-β家族具有免疫抑制作用的一个同工型蛋白，对自然杀伤细胞、活化杀伤细胞和树突状细胞有杀伤作用。与MAGE-A3相似，TGF-β2的表达与NSCLC患者预后较差相关［20］。Be⁃lagenpumatucel-L由异源基因修饰得到，是由4个肺癌细胞系（H460、H520、SKLU-1和RH2）培育出的同种异系的细胞疫苗，能够促进局部免疫应答，抑制TGF-β2的活性，增强抗肿瘤作用效果。

一项已经完成的随机双盲Ⅱ期临床试验研究了Belagenpumatucel-L的安全性和有效性［21］。该试验共入组75例Ⅱ期（2例），ⅢA期（12例），ⅢB期（15例）和Ⅳ期（46例）NSCLC患者，并随机分成3个剂量组注射疫苗：1.25×107、2.5×107和5.0×107数量单位的细胞。结果显示，61例晚期患者中，部分缓解率（PR）达到15%。该疫苗治疗的生存率与接种疫苗的细胞数相关，接受＞2.5×107数量单位细胞患者的1年和2年生存率分别达到68%和52%，而接受1.25×107数量单位细胞的患者1年和2年生存率分别为39%和20%。所有患者的中位生存期为14.5个月，5年生存率为20%，且未观察到明显的不良反应。尽管研究结果令人兴奋，但这些结果还需在Ⅲ期临床试验中进行验证。

随后开展了一项在一线化疗后无进展的NSCLC患者中评价Belagenpumatucel-L疗效的随机双盲Ⅲ期临床试验（STOP：NCT00676507）［22］，该研究共入组532例患者，其中ⅢA期患者42例，ⅢB/Ⅳ期患者490例。该项试验结果显示，接受疫苗治疗患者的中位生存期比对照组患者长2.5个月（20.3个月vs.17.8个月），但差异无统计学意义（P=0.594）。而在亚组分析中，与对照组相比，经过小于12周化疗的患者接受Belagenpumatucel-L后总体生存率得到提升，并伴随有7.3个月（20.7个月vs.13.4个月，HR=0.75，P=0.083）中位生存期的延长；而经过放疗的患者接受Bela⁃genpumatucel-L治疗后显示出29.8个月（40.1个月vs. 10.3个月，HR=0.45；P=0.014）中位生存期的延长。尽管STOP试验未达到其预先设定的终点，但在一线化疗后12周内接受Belagenpumatucel-L治疗，患者生存能够得到提高，虽然尚未达到统计学意义，但该结果仍为未来的疫苗治疗提供了希望。

6 EGF疫苗

表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）是一种潜在的肿瘤抗原，能够诱导抗体反应。一种由酵母来源的重组人EGF蛋白和大肠杆菌来源的P64K脑膜炎奈瑟球菌蛋白组成的EGR疫苗可以诱导机体产生抗EGF的中和抗体，最终阻断EGF受体的磷酸化［23］。在一项评价重组EGF蛋白耦合脑膜炎奈瑟菌P64K蛋白疫苗对一线化疗失败晚期NSCLC患者疗效的Ⅱ期随机临床试验中，45%接种疫苗的患者产生了强烈的抗EGF抗体反应，与对照组相比，疫苗组患者OS得到显著提高（8.5个月vs.4.3个月）。另一项纳入43例晚期NSCLC患者的Ⅰ期临床试验［24］中，通过测定抗EGF抗体滴度及血清EGF水平间接反映接种疫苗后免疫反应的强弱。结果发现，EGF疫苗毒性低，38例患者被检测出抗EGF抗体，其中15例患者达到抗体反应佳（good antibody response，GAR）的标准。相比抗体反应差的患者，GAR患者的中位生存期有了明显提升（11.87个月vs.7.07个月；P=0.009 5）。在疫苗组，血清EGF最低浓度低于168 pg/mL的患者，中位生存期也有明显提高（11.3个月vs.5个月；P=0.002 2）。随后纳入80例晚期NSCLC患者的随机Ⅱ期临床试验［25］结果显示，69例患者被检测出抗EGF抗体，其中51.4%患者达到GAR的标准。GAR患者的中位生存时间长于抗体反应差及对照组患者（11.7个月vs.3.6个月vs.5.33个月）。在疫苗组，血清EGF最低浓度低于168 pg/mL的患者，中位生存期也得到提高（13个月vs.5.6个月）。疫苗组和对照组1年生存率分别为67%和33%。由此可见，EGF抗体产生和血清EGF水平下降与患者生存呈正相关，疫苗刺激产生抗体反应能力与疗效相关。一项治疗方案与Ⅱ期临床试验相似的Ⅲ期临床试验［26］也正在进行中，我们期待该研究数据的公布。

7 GM.CD40L疫苗

GM.CD40L旁邻细胞（bystander cell）具有募集树突状细胞和刺激机体产生T细胞免疫应答的能力，已证实在体外即有抗肿瘤作用［27］。一项开放、非随机，剂量爬坡Ⅰ期临床试验［28］中，患者接受自体肿瘤细胞和GM.CD40L旁邻细胞组成的疫苗治疗。结果发现该疫苗安全性好，21例转移性手术治疗后接受疫苗治疗的患者中，尽管无一例患者出现肿瘤缩小，但多数患者为疾病稳定。一项Ⅱ期临床试验将GM.CD40L与环磷酰胺和全反式维甲酸结合治疗24例NSCLC患者［29］，在接受至少3次疫苗治疗后，10例患者（42%）病情稳定。中位PFS为1.7个月，中位OS为7.9个月。1年生存率为33%，3年生存率为8%。该项试验的研究者认为即使将表达CD40L的旁邻细胞和自体肿瘤细胞联合起来作为疫苗具有较好的安全性，受试者对疫苗也产生了免疫应答，但该项试验未能达到预先设定的终点，提示疫苗的免疫原性仍很难缩小肿瘤。CCL21是一个较强的趋化因子，在鼠的肺腺癌模型中能够募集CD4+和CD8+T细胞到肿瘤周围，同时能够增加干扰素、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、IL-12，降低免疫抑制分子PGE-2和TGF-β的表达［30］。目前一项在Ⅳ期NSCLC患者评估GM.CD40L联合CCL21的随机临床Ⅰ/Ⅱ期试验（NCT01433172）正在进行中。

8 结语

肺癌疫苗可特异性启动机体免疫系统识别肿瘤，增加抗肿瘤淋巴细胞，将免疫抑制环境转化为免疫刺激环境。肿瘤疫苗注射入肿瘤患者体内后，诱发出潜在的CD4+或CD8+效应T细胞，清除肿瘤细胞。同时，肿瘤疫苗是肿瘤特异性的，可避免宿主细胞被特异性效应T细胞攻击。然而由于肿瘤细胞存在复杂的免疫逃逸和免疫耐受机制，NSCLC疫苗的治疗效果在多数Ⅱ/Ⅲ期临床试验中未能达到较为理想的状态。目前手术、化疗、放疗及靶向治疗为主的综合治疗仍是NSCLC的主要治疗模式。但在手术及放化疗后给予疫苗治疗可在一定程度上杀死残存的肿瘤细胞，提高治疗效率。尽管目前一些肺癌疫苗的疗效仍有待确认，但随着研究的快速发展，将来其必将在NSCLC综合治疗中发挥重要作用。

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（2015-06-23收稿）

（2015-07-13修回）

（编辑：杨红欣）

Research progress of vaccine therapy in non-small cell lung cancer

Yuequan SHI1,Minjie WEI21Seven-Year System Class,China Medical University School of Clinical Medicine,Shenyang 110001,China;2China Medical University College of Pharmacy,Shenyang 110001,China.

Immunotherapy,particularly lung cancer vaccine therapy,has advantages of less side effects and low costs over classical therapies of lung cancer,such as surgery,radiotherapy,and chemotherapy,as well as the relatively new molecular targeting therapy. PhaseⅢclinical trial for many kinds of non-small cell lung cancer(NSCLC)vaccines is ongoing based on deeper understanding of immune system and the expression of tumor antigens.This review summarizes the development of NSCLC vaccines.

lung neoplasm,vaccine,clinical trial

10.3969/j.issn.1000-8179.20150676

①中国医科大学临床医学七年制（沈阳市110001）；②中国医科大学药学院

魏敏杰 mjwei@hotmail.com

石岳泉 专业方向为恶性肿瘤基础与临床研究。

E-mail：1578823237@qq.com