局限期小细胞肺癌放化疗后疗效与脑转移的关系探讨*

刘志艳 刘宁波 张宝忠 王平 袁智勇 赵路军

局限期小细胞肺癌放化疗后疗效与脑转移的关系探讨*

刘志艳 刘宁波 张宝忠 王平 袁智勇 赵路军

目的：探讨局限期小细胞肺癌（LD-SCLC）放化疗后疗效与脑转移的关系。方法：回顾性分析天津医科大学肿瘤医院放疗科2009年4月至2012年4月间行放化疗的149例LD-SCLC患者临床资料，放化疗后疗效评价根据RECIST标准分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、病情稳定（SD）及疾病进展（PD），客观缓解包括CR和PR。生存分析采用Kaplan-Meier法并用Log-rank进行检验，χ2检验进行组间比较。结果：全组患者的中位生存时间（OS）为20.0个月，3年OS为33.0%。多因素分析发现，放化疗后疗效（P＜0.001）及是否出现脑转移（P＜0.001）是影响患者OS的重要因素。全组共43例（28.8%）出现脑转移，CR、PR、SD/PD患者分别有12例（29.3%）、9例（11.8%）、22例（68.8%）出现脑转移（P=0.027）。放化疗后疗效与无脑转移生存率（BMFS）之间差异具有统计学意义（P=0.005），CR、PR、SD及PD患者的2年BMFS分别为79.5%、71.9%、45.8%和49.6%。进一步分析发现，放化疗后达CR者，行脑预防性放疗（PCI）与未行PCI患者的生存率亦存在统计学差异（P=0.007）。结论：LD-SCLC患者放化疗后达CR者有较好的BMFS和较低的脑转移率，且行脑预防照射者OS亦优于未行脑预防者，建议放化疗后达CR患者，应尽快考虑脑预防放疗。

小细胞肺癌 放化疗 脑转移 疗效

小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）具有特殊生物学特性，极易出现扩散和远处转移，远处转移最常见的部位是脑，约50%局限期（limited-disease， LD）SCLC患者会出现脑转移［1］。虽然SCLC对放化疗较为敏感，75%～80%LD-SCLC在放化疗后胸部病灶能得到完全缓解，但其2年脑转移率亦超过50%［2］。目前，对于出现脑转移的SCLC患者，其预后较差，且尚无有效的治疗方法［3］。因此，NCCN指南［4］建议放化疗后达完全缓解的患者应尽快行脑预防性放疗（prophylactic cranial irradiation，PCI）。但放化疗后疗效与脑转移关系的研究报道较少。为此，本研究通过回顾性分析天津医科大学肿瘤医院LD-SCLC患者临床资料，探讨放化疗后疗效与脑转移的关系，以期为LD-SCLC患者的临床治疗提供一定依据。

1 材料与方法

1.1 一般临床资料

回顾性分析2009年4月至2012年4月在天津医科大学肿瘤医院接受治疗的149例LD-SCLC患者临床资料，所有患者均经病理学或细胞学证实为SCLC，局限期定义为肿瘤局限于一侧胸腔，包括其引流的区域淋巴结（如同侧肺门、纵隔或锁骨上淋巴结），不包括胸腔积液患者。所有患者均按照AJCC第七版（2010年）肺癌TNM分期进行临床分期［5］。患者年龄为33～79岁（中位数59岁），其中男性100例，女性49例；单纯SCLC患者135例，复合型SCLC患者14例；94例患者行PCI，101例患者行同步放化疗，同步放化疗患者与序贯放化疗患者在年龄、性别、分期上均无统计学差异，患者的一般资料见表1。

1.2 方法

1.2.1 化疗方案 所有患者均接受了同步或序贯放化疗，化疗周期数为4～6个（中位数5个周期），其中67.8%患者在诱导化疗1～2个周期后接受了同步放疗。化疗方案包括依托泊苷、顺铂（71.1%），依托泊苷、卡铂（20.0%）及其他含铂方案（8.9%）。化疗时间间隔为3～4周。

1.2.2 放疗方案 利用Pinnacle38.0 m治疗计划系统，在每例患者的定位CT图像上勾画放疗靶区。在纵隔窗勾画纵隔内肿物、阳性淋巴结及正常器官，在肺组织窗勾画位于肺内的肿物。GTV（gross target volume，GTV）包括肺部病灶和纵隔肿大淋巴结，CTV（clinical target volume，CTV）在GTV基础上外放0.5 cm，包括诱导化疗前影像学证实转移的淋巴结所在的整个淋巴引流区，PTV（planning target volume，PTV）在CTV基础上向各方向均匀外扩0.5 cm。处方剂量DT：PTV为50～63 Gy/25～30 f，单次剂量为1.8～2.1 Gy。95%PTV体积接受大于等于其处方剂量。正常器官限量：脊髓最大剂量＜45 Gy；肺V20＜30%（同步化疗V20＜28%），平均肺剂量＜15Gy；食管V50＜50%；心脏V30＜40%。94例放化疗后达完全缓解或接近完

全缓解患者行PCI，放疗剂量为25～36 Gy/10～18 f，单次剂量2～2.5 Gy。

1.2.3 疗效评价 肺部原发病灶疗效评价在放化疗结束后1个月内进行，评价基线为治疗前影像学所示肿瘤大小，疗效评价分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、病情稳定（SD）及疾病进展（PD）［6］。治疗后客观缓解包括CR和PR。所有患者在治疗前均行头部CT或增强MRI检查，对于放化疗后CR或接近CR的患者，PCI前均建议行增强MRI或头部CT检查排除脑转移。

1.2.4 观察终点 总生存期（OS）定义为从病理确诊日期开始至患者出现死亡或末次随访日期；无脑转移生存（BMFS）定义为治疗前头部CT或增强MRI检查日期至头部CT或增强MRI出现影像学证实的转移灶或出现死亡或末次随访日期。

表1 患者一般临床资料Table 1 Clinical data of patients and factors that affect the overall survival

1.3 统计学方法

采用SPSS 17.0统计软件进行统计学分析，Ka⁃plan-Meier法进行生存分析并用Log-rank法比较组间生存率差异，χ2检验分析放化疗后疗效与脑转移的关系，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 随访

截至2013年5月4日末次随访，87例（58.4%）患者出现死亡，中位随访时间为18.9个月。

2.2 预后分析

全组患者的中位OS为20.0个月（95%CI：16.7～28.9个月），1、2及3年OS分别为79.8%、44.8%及33.0%。多因素分析发现，放化疗后疗效（P＜0.001）及是否出现脑转移（P＜0.001）是影响患者生存的重要因素。脑转移患者的中位OS为14.7个月，无脑进展患者的中位OS为30.7个月，两者比较差异具有统计学意义（P＜0.001，图1）。

全组患者放化疗后有41例（27.5%）达CR，PR 76例（51.0%），SD 12例（8.1%），PD 20例（13.4%）。全组患者客观有效率达78.5%，同步放化疗组客观有效率为85.4%，序贯放化疗组为75.2%，两组之间差异无统计学意义（χ2=1.438，P=0.147）。

图1 脑转移对患者生存的影响Figure 1 Effect of brain metastasis on patient overall survival

2.3 无脑转移生存

全组患者43例（28.8%）出现脑转移，行PCI患者中仅有5例（5.3%）出现脑转移。CR患者12例（29.3%）出现脑转移；PR患者9例（11.8%）出现脑转移；SD患者7例（58.3%）出现脑转移；PD患者15例（75.0%）出现脑转移。放化疗后疗效（CR、PR及SD/ PD）与脑转移率之间差异具有统计学意义（χ2=13.329，P=0.027，表2）。

全组患者放化疗后疗效与BMSF之间差异具有统计学意义（χ2=12.568，P=0.005），CR患者的1、2年 BMFS分别为92.5%、79.5%；PR患者的1、2年BMFS分别为82.4%、71.9%；SD患者的1、2年BMFS分别为45.8%、45.8%；PD患者的1、2年BMFS分别为56.6%、49.6%（图2）。

放疗后达CR的41例患者中，有34例患者接受PCI；放疗后达PR的76例患者中，有49例患者接受PCI，放疗后SD/PD的患者中，仅11例患者接受PCI。进一步分析发现，放化疗后达CR患者，行PCI与未行PCI患者的1年生存率分别为92.0%和81.3%（P=0.007，图3）。

表2 放化疗后疗效与脑转移发生率关系 例（%）Table 2 Relationship between the rate of brain metastasis and the thera⁃peutic effect of chemotherapy and radiotherapy n（%）

图2 放化疗后疗效对患者无脑转移生存的影响Figure 2 Effect of chemo-radiotherapy on the survival of patients with⁃out brain metastasis

图3 全脑预防性放疗对放疗后达CR患者生存的影响Figure 3 Effect of prophylactic cranial irradiation on the overall survival of patients who achieved complete response after radiotherapy

3 讨论

尽管LD-SCLC患者采用放化疗后有较高的客观缓解率，但远处转移仍然是治疗失败的主要原因，最常见的远处转移部位是脑，一旦出现脑转移则预后较差［7］。Manapov等［8］研究发现，放化疗后疗效不同的SCLC患者BMFS不同，与放化疗后PR和SD患者相比，CR患者有较长的BMFS（P＜0.000 1）。本研究亦显示，放化疗后的疗效是影响患者BMFS的重要因素，放化疗后达CR患者，其BMFS明显优于PR和SD/ PD患者。Gong等［9］研究发现，治疗前TNM分期与脑转移发生率相关，且Ⅲ期患者比Ⅰ、Ⅱ期患者有更高的脑转移发生率。这与本研究结果基本一致。本研究结果显示，放化疗后客观缓解率为78.5%，与既往报道一致［10］。本研究中，对于放化疗后达CR的患者，行PCI者有更好的BMFS。Auperin等［11］开展的一项Meta分析亦显示，对放化疗后达CR的患者，PCI能够延长患者的无进展生存并能提高患者的3年生存率。同样，一项回顾性分析亦显示，PCI是影响LD-SCLC患者生存的独立预后因素［12］。

本研究中，患者的脑转移率为28.8%，与既往文献报道一致［7，13］。多因素分析显示，放化疗后疗效及是否出现脑转移是影响患者OS的重要因素，出现脑转移患者的生存明显低于无脑转移患者，与Sculier等［14］报道基本一致。本研究患者OS为20.0个月，低于文献报道的LD-SCLC中位OS（26.0个月），考虑与患者的选择、部分患者采用序贯放化疗等有关。另外，本研究中，确诊出现脑转移到患者死亡或末次随访的中位时间为8个月，明显高于Manapov等［15］研究中报道的2.6个月。考虑可能与本研究中更为积极的治疗及PCI相对提前有关。Manapov等［15］研究中，从确诊到行PCI的中位时间为250天，而本研究的中位时间为170天。

需要注意的是，由于本研究为回顾性研究，病例数相对较少，化疗周期数及是否同步放化疗不统一，难免会对结果造成一定的影响。但是本研究结果显示，对于LD-SCLC患者，放化疗后疗效与BMFS、脑转移率及生存相关。放化疗后达CR患者有较长的BMFS，且行PCI者有更长的BMFS。因此，对放化疗后达CR者应尽快考虑行PCI，但关于PCI的最佳时机尚需进一步研究。

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[15]Manapov F,Klautke G,Fietkau R.Prevalence of brain metastases immediately before prophylactic cranial irradiation in limited disease small cell lung cancer patients with complete remission to chemo⁃radiotherapy:a single institution experience[J].J Thorac Oncol,2008, 3(6):652-655.

（2015-04-24收稿）

（2015-07-02修回）

（编辑：杨红欣）

Relationship between the curative effect of chemoradiotherapy and brain metastasis in limited-disease small cell lung cancer

Zhiyan LIU,Ningbo LIU,Baozhong ZHANG,Ping WANG,Zhiyong YUAN,Lujun ZHAO

Department of Radiation Oncology,Tianjin Medical University Cancer Hospital,Tianjin;National Clinical Research Center for Cancer,Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin 300060,China.
This work was supported by the Funds of Tianjin Key Problem-Tackling Project for Cancer Therapy,China(12ZCDZSY15900).

Objective:To determine the relationship between the curative effect of chemo radiotherapy and brain metastasis in limited-disease small cell lung cancer(LD-SCLC).Methods:Data of 149 patients with LD-SCLC who had undergone chemoradiotherapy between April 2009 and April 2012 were analyzed.The curative effect of chemoradiotherapy was evaluated using RECIST version 1.1,which includes complete response(CR),partial response(PR),stable disease(SD),and progression of disease(PD).The objective relief includes CR and PR.Survival was analyzed using Kaplan-Meier method.χ2text was used to analyze the correlation between the factors.Results:The median overall survival(OS)was 20.0 months,and the 3-year OS rate was 33.0%.Brain metastasis occurred in 43(28.8%)out of the 149 patients.Among the 43 cases,12(29.3%),9(11.8%),and 22(68.8%)had CR,PR,and SD/PD,respectively (P=0.007).The curative effect of chemoradiotherapy correlates with the rate of brain metastasis(17.8%vs.68.8%,P=0.027).Significant differences were found between the curative effect and the brain metastasis-free survival(BMFS)(P=0.005).The 2-year BMSF for CR patients was 79.5%,and the corresponding 2-year BMSF for PR,SD,and PD patients was 71.9%,45.8%,and 49.6%,respectively. Further analysis showed that the performance of prophylactic cranial irradiation(PCI)had an important effect on the OS(P=0.007)of patients who achieved objective relief.Conclusion:The BMFS of patients with LD-SCLC who achieved CR after chemoradiotherapy is favorable,with low rate of brain metastasis.Patients who received PCI had a better OS.Thus,we suggest that timely PCI should be considered for the patients who achieved CR.

small cell lung cancer,chemo radiotherapy,brain metastasis,curative effect

10.3969/j.issn.1000-8179.20150449

天津医科大学肿瘤医院放疗科，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市肿瘤防治重点实验室（天津市300060）

*本文课题受天津市抗癌重大专项攻关计划项目（编号：12ZCDZSY15900）资助

赵路军 tjdoctorzhao@126.com

刘志艳 专业方向为肿瘤放射治疗学研究。

E-mail：liuzhiyan30@126.com