局部晚期下咽癌调强放疗剂量分割模式改变对急性放疗反应的影响*

蔡博宁 马林 鞠忠建 曲宝林 徐寿平 刘海霞

·临床研究与应用·

局部晚期下咽癌调强放疗剂量分割模式改变对急性放疗反应的影响*

蔡博宁 马林 鞠忠建 曲宝林 徐寿平 刘海霞

目的：评价改变剂量分割模式的调强放疗同步联合化疗治疗局部晚期下咽鳞癌的安全性。方法：对解放军总医院调强放疗（IMRT）联合含顺铂方案化疗的下咽鳞癌患者进行改变分割剂量的研究。以pGTV的处方剂量分为2组：常规剂量组（组1）自2008年8月至2013年2月，为回顾性分析，pGTV处方剂量70 Gy，2.12 Gy/f，共33次，5次/周；试验剂量组（组2）自2013年2月开始，为前瞻性分析，pGTV处方剂量69 Gy，2.30 Gy/f，共30次，5次/周。比较两种剂量分割模式对急性不良反应的影响。结果：自2008年8月1日至2014年12月1日共76例符合入组条件的患者完成放疗，其中组1含35例，组2含41例。全组患者无3级口干症，3级皮肤损伤、口腔黏膜炎及吞咽困难的发生率较低，无≥4级不良反应。两组的急性皮肤损伤、口干症、口腔黏膜炎、吞咽困难比较差异无统计学意义（P＞0.05）。IMRT技术差异对急性不良反应无明显影响。诱导化疗（ICT）为急性口干症的独立性影响因子（P=0.002）。结论：初步结果显示，69 Gy/30 f剂量分割模式IMRT在下咽癌安全有效，远期不良反应及疗效仍需进一步观察。

放射治疗 下咽 鳞癌

局部晚期下咽癌由于发病部位解剖位置的特殊性，多行放化疗为主的保守性治疗，避免损伤较大的根治性手术，在保证疗效的同时保留了喉咽的吞咽、发音等功能［1］。同期放化疗（concurrent chemoradio⁃therapy，CCRT）相对单独化疗更有利于控制局部肿瘤，减少远处转移发生以延长生存期，成为目前下咽癌非手术治疗的主要模式［2-3］。下咽癌对放疗敏感，存在剂量效应关系［4］，局部复发仍为主要失败原因，放疗靶区获得足够的剂量是保喉治疗成功的关键［5］。调强放疗（intensity modulated radiation therapy，IMRT）可以使放射剂量精确地集中于肿瘤靶区，同时有效地保护周围正常组织，并取得靶区剂量的优化，已成为下咽癌放疗的首选［6］。IMRT可以同步推高大体肿瘤靶区（gross tumor volume，GTV）的剂量，相较常规放疗显著缩短治疗疗程，并保证了生物效应剂量（biological effective dose，BED），进而保证放疗疗效。GTV分次剂量＜2.2 Gy时，患者基本能够耐受IMRT的不良反应［7］，这为改变下咽癌放疗分割模式提供了研究空间。但是需要选择合适的模式，在保证疗效的同时避免过高的剂量引起严重的不良反应［8］。本研究通过分析解放军总医院IMRT联合含顺铂方案化疗的局部晚期下咽癌患者，在保证较高BED前提下，对其进行改变放疗分割模式的研究，现将急性放疗反应的结果报道如下。

1 材料与方法

1.1 研究对象

本临床试验自2013年2月开始入组患者。2013年2月前于本中心放疗的患者均采用常规分割剂量，自2008年8月1日至2013年2月共35例患者与试验入组条件相符，纳入常规剂量组（组1）。自2013年2月开始采用组2的剂量进行前瞻性研究，至2014年12月1日，组2共入组41例。两组患者临床特征特征见表1。

1.2 方法

1.2.1 研究设计 本研究为单中心非随机化前瞻性Ⅰ/Ⅱ期研究，经中国人民解放军总医院伦理委员会审核通过，并在中国临床试验中心注册，研究编号：ChiCTR-ONRC-14004240。

1.2.2 入组标准 1）年龄≤75岁；2）经组织学或细胞学病理诊断为鳞癌；3）按UICC2010分期标准分期为Ⅲ～ⅣA期，或者拒绝手术的Ⅱ期患者；4）治疗前血常规、肝肾功能正常；5）无严重内科合并症如高血压、糖尿病等；6）行食管造影或内窥镜检查除外第二原发肿瘤；7）无其他第二原发肿瘤；8）ECOG PS评分：0～1分；9）均签署放疗知情同意书；10）所有患者均行IMRT；11）患者均行CCRT，方案均含有顺铂。

1.2.3 分组设计 以pGTV的处方剂量分为2组。常规剂量组（组1）：pGTV处方剂量70 Gy，2.12 Gy/f，共放疗33次，5次/周。试验剂量组（组2）：pGTV处方剂量69 Gy，2.30 Gy/f，共放疗30次，5次/周。以肿瘤α/β为10 Gy计算，两组pGTV BED分别为84.70 Gy和84.87 Gy。

表1 两组局部晚期下咽癌患者临床特征Table 1 Clinical characteristic of the patients

1.2.4 放射治疗 患者经CT模拟定位和静脉增强扫描，CT图像经DICOM传输至Phlipps Pinnacle 8.0m进行靶区及OARs勾画。将CT或MRI可见的原发肿瘤定义为GTVnx，可见的转移淋巴结定义为GTVnd。GTVnx外扩5 mm命名为pGTVnx，GTVnd外扩3 mm命名为pGTVnd。CTV1为高危临床靶区，包括GTVnx、GTVnd、全喉、下咽、Ⅱ区及Ⅲ区淋巴引流区域；如Ⅱ区有转移淋巴结，则包括咽后、ⅠB及VA区域；侵犯声门下时，包括食管入口。CTV2为预防照射区，包括Ⅳ区淋巴引流区域。若患者双侧淋巴结转移，则将CTV1改名为CTV，包括GTVnx、GTVnd、全喉、下咽、Ⅱ区～VA区淋巴引流区域。CTV1、CTV2分别外扩3 mm形成PTV1及PTV2，与皮肤保持至少2 mm距离。OARs勾画左右侧腮腺、口腔、脊髓、食管-气管（范围为环状软骨至PTV2下方1.5 cm）。

常规剂量组（组1）：pGTVnx、pGTVnd：70 Gy/33 f，PTV1 60 Gy/33 f，PTV2 54 Gy/33 f；试验剂量组（组2）：pGTVnx、pGTVnd 69 Gy/30 f，PTV1 60 Gy/30 f，PTV2 54 Gy/30 f。

危及器官限制剂量：单个腮腺平均剂量Dmean＜28 Gy，口腔V40＜30%，脊髓最大剂量Dmax＜45 Gy，食管-气管V40＜30%。

本研究病例分别行3种方式的调强放疗：螺旋断层放疗（helical tomotherapy，HT）27例，容积旋转调强放疗（Varian）（RapidArc，RA）38例，步进式调强放疗（step-and-shoot intensity modulated radiation therapy，SaS-IMRT）11例（表1）。

1.2.5 化学治疗 患者直接行CCRT或者CCRT前行诱导化疗（induction chemotherapy，ICT）2～3个周期。放疗期间联合同步化疗1～3个周期。所有化疗方案均含顺铂，每3周重复为1个周期。CCRT 15例，ICT+ CCRT 61例，方案为“多西他赛+顺铂”（TP）或者顺铂单药。CCRT基础上联合EGFRI治疗31例，其中西妥昔单抗（Cetuximab）5例：组1中4例，组2中1例；尼妥珠单抗（Nimotuzumab）28例：组1中12例，组2中16例。1.2.6 评价方法 放疗期间每周对患者进行观察，行血常规检测，采用RTOG/EORTC标准评价急性放疗反应，评价至放疗结束后3个月内。

1.3 统计学分析

采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。两组结果计数资料以例数、百分比进行描述，差异使用χ2检验；计量资料以中位数、均值和标准差进行描述。两组等级资料差异行Mann-Whitney U检验，多组等级资料差异行Kruskal-Wallis秩和检验。对P＜0.15的因素进行

Logistic回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗完成情况

所有患者均按设计完成放疗。急性皮肤损伤、口干症、口腔黏膜炎、吞咽困难等指标以1～2级为主，均未观察到4级放射性损伤（G4），两组间差异无统计学意义（P＞0.05，表2）。对T分期、N分期、临床分期、放疗技术、化疗模式、是否应用EGFRI与急性反应进行相关的单因素分析见表3。

2.2 口干症

全组患者无3级口干症发生。组1以1级反应为主，为68.6%（24/35）；组2以2级反应为主，为56.1%（23/41）。两组间差异无统计学意义（P=0.095）。

单因素分析提示ICT增加了口干症的严重程度（P=0.018）。进一步对T分期及是否行ICT等因素行Logistic多因素分析，结果显示ICT为口干症的独立性影响因子（χ2=12.207，P=0.002）。组1中42.9%（15/ 35）患者接受ICT，而在组2中则全部接受ICT。

2.3 口腔黏膜炎

3例患者发生3级反应：组1中2例，临床分期为T4N1M0及T2N1M0，口腔V40分别为22.5%和16.8%，均联合同步西妥昔单抗治疗。组2中1例，临床分期为T4aN2cM0，口腔V40为6%，联合尼妥珠单抗治疗。单纯CCRT的2级反应发病率为37.2%（16/43），CCRT联合EGFRI者为54.5%（18/33）。全组患者单因素分析显示N分期、应用EGFRI与口腔黏膜炎严重程度相关，但Logistic分析结果未显示两者与口腔黏膜炎严重程度相关（χ2=16.334，P=0.332；χ2=5.436，P=0.142）。

表2 两组局部晚期下咽癌患者急性不良反应比较 例（%）Table 2 Acute toxicities n（%）

表3 两组局部晚期下咽癌患者急性不良反应单因素分析结果 （P）Table 3 Univariate analysis of acute toxicities（P）

2.4 急性喉部损伤

组1放疗期间及结束时无4级不良反应发生。组2中0级4例，1级28例，2级7例，3级1例，4级1例。3～4级反应均发生于T3N2bN0患者。发生4级反应的患者为放疗29次后因呼吸困难行气管切开。1例临床分期T4aN2cM0患者，放疗结束时发生2级反应，放疗结束后1个月因喉部肿胀行气管切开术。

3 讨论

对局部晚期下咽癌行根治性的放化疗，应用IMRT技术可以在单次照射中给予射野内各靶区不同的剂量强度，使得GTV的剂量分割模式发生改变，在保证BED的前提下，增加GTV单次放疗剂量，减少放疗次数。但是有研究显示咽部剂量的增加会增加晚期不良反应，接受剂量≤60 Gy与＞60 Gy放疗的患者发生不良反应的概率分别为40%和56%［4］。由于下咽癌根治性放疗所需剂量通常需达70 Gy［1］，则选择合适的分割模式，避免较高剂量的照射增加放疗相关不良反应，也是CCRT能否顺利进行的关键。

头颈部肿瘤患者CCRT时会明显加重放射性皮炎、口干症、口腔黏膜炎以及吞咽困难等放疗相关不良反应。临床研究显示，对局部晚期下咽癌行常规分割模式的CCRT，普遍出现一定程度的放疗不良反应，但也有研究认为均在患者可耐受范围内［9］。Huang等［9］研究显示CCRT明显增加2级口腔黏膜炎和3级吞咽困难的发生概率，甚至出现更严重的不良反应。Loimu等［7］研究采用2 Gy/f的分割模式，不良反应主要为1～2级放射性皮炎和口腔黏膜炎，但是24%患者出现了3级口腔黏膜炎，且53%的患者需要口服止痛药。在一项GTV剂量为2.12 Gy/f的研究中，入组患者在治疗期间均出现≥2级的吞咽困难，且48%的患者出现≥2级的黏膜炎［10］。一项包含了34例患者的临床研究应用2.2 Gy/f的分割模式，CCRT期间未发生3～4级的吞咽困难及口干症［11］。另一项包含123例患者的研究认为患者可耐受分割剂量2.11～2.2 Gy/f的IMRT［12］。Miah等［8］的Ⅰ/Ⅱ期临床研究中，比较67.8 Gy/28 f（2.42 Gy/f）与63 Gy/28 f（2.25 Gy/f）两种剂量分割模式，结果2.42 Gy/f组的3级急性不良反应发生率更高，两组的3级吞咽困难发生率分别为87.1%和58.6%。其总结5年的远期不良反应［13］，2.42 Gy/f组发生3级及4级晚期食管损伤各1例，而2.25 Gy/f组中仅有1例出现3级反应。研究者认为不良反应可接受，2.42 Gy/f组的5年局部控制率、局部无进展生存、OS和保喉率均高于2.25 Gy/f组，分别为75.0%、62.6%、67.6%和71.4%。。

本研究组前期报道了30例局部晚期下咽癌行HT联合同步化疗和（或）EGFRI的结果［14］，显示47%患者产生了3～4级急性放射反应，但大部分为全身治疗导致的骨髓抑制，而放疗相关的3级咽、食管反应和口腔黏膜反应发病率较低，分别为3例和1例。本研究采取了2.12 Gy/f与2.30 Gy/f两种剂量分割模式，结果显示采用2.30 Gy/f高分割剂量未增加急性不良反应，3级吞咽困难出现概率甚至低于2.12 Gy/f组（3例vs.6例，7.3%vs.17.1%，P=0.469）。本研究结果显示，虽然吞咽困难是下咽癌行CCRT常见且比较严重的不良反应，但是与患者的临床特点以及治疗方法及模式并无明显相关性。加速超分割放疗是另一种改变剂量分割模式的方法，RTOG 0129研究显示72 Gy/42 f加速超分割模式与70 Gy/35 f常规分割放疗比较在疗效及不良反应方面差异无统计学意义［15］。但是加速超分割增加了放疗次数，同时并未显示临床收益，效率不及减少放疗次数缩短疗程的大分割放疗模式。

Nutting等［6］研究显示下咽癌IMRT相对于2DCRT减少了≥2级口干症的发生，分别为38%vs. 74%。剂量学研究显示，HT、RA、SaS-IMRT在靶区的适形度、均匀性及正常器官的保护方面存在差别，HT相对更优于其他IMRT技术［16］。本研究的结果并未显示不同IMRT技术会对放疗急性不良反应产生影响，所以后续需结合剂量学进一步深入研究。

目前含有顺铂的化疗方案应用于下咽癌的CCRT，放疗之前2～3个周期的ICT亦成为保喉治疗的常见模式［3，6］。研究显示全身治疗对急性放疗不良反应有一定影响。Takácsi-Nagy等［17］研究应用TPF方案行2个周期ICT后，再同步3个周期DDP联合放疗；与标准的CCRT相比，ICT不但未显示临床优势，反而增加了2～3级口干症的发生率。Walsh等［18］研究显示，放疗同步联合西妥昔单抗≥3级黏膜炎的发病率明显高于同步DDP化疗，分别为25例（74%）和14例（42%）（P=0.014）。本研究显示，应用IMRT行CCRT，急性不良反应主要为1～2级口干症；而ICT为口干症的独立性影响因素。但是本研究中行ICT患者明显多于单纯CCRT者，ICT对急性口干症的影响仍需进一步观察。同时本研究中，43.4%（33/76）的患者同步接受了EGFRI治疗，结果显示急性口腔黏膜炎明显加重（P=0.036），但是多因素分析未显示出统计学意义。

综上所述，IMRT剂量分割模式以及IMRT技术的差异对急性放疗不良反应并无明显影响，69 Gy/30 f，2.30 Gy/f的分割模式相对安全，但是远期不良反应及疗效仍需进一步观察。

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（2015-07-01收稿）

（2015-07-16修回）

（编辑：邢颖）

Effect of hypofractionated intensity-modulated radiation therapy on acute toxicities for locally advanced squamous cell carcinoma of the hypopharynx

Boning CAI,Lin MA,Zhongjian JU,Baolin QU,Shouping XU,Haixia LIU

Department of Radiation Oncology,Chinese PLAGeneral Hospital,Beijing 100853,China.
This work was supported by Chinese National High-Technology Research and Development Program of China(863 Program) (No.2012AA022701)and Capital Medical Development Research Fund(No.2009-2036).

Objective:To evaluate the feasibility of hypofractionated intensity-modulated radiation therapy(IMRT)combined with concurrent chemotherapy in patients with locally advanced squamous cell carcinoma of the hypopharynx.Methods:Patients with stageⅢ-ⅣAcarcinoma of the hypopharynx were treated with IMRT and cisplatin-based concurrent chemotherapy.Two groups were divided according to the prescription dose to the primary gross tumor volume,as follows:Cohort-1 comprised patients who were recruited before February 2013(70 Gy/33 F and 2.12 Gy/F);and Cohort-2 comprised patients who were recruited since February 2013(69 Gy/ 30 F and 2.30 Gy/F).Acute toxicities were evaluated.This study was registered with the number ChiCTR-ONRC-14004240.Results: Between August 2008 and December 2014,a total of 76 patients(35 in Cohort-1 and 41 in Cohort-2)were recruited.No xerostomia of grade 3 and higher was observed in all patients,who showed low incidences of grade 3 skin reaction,oral mucositis,and dysphagia.All patients did not show acute toxicities of higher than grade 4.No statistical differences in acute toxicities were observed between the two cohorts.No statistical difference was observed in acute toxicities between the IMRT techniques.Induction chemotherapy was the independent prognostic factor for grade 2 xerostomia(P=0.002).Conclusion:The 69 Gy/30 F hypofractionated IMRT was safe and effective in the treatment of locally advanced squamous cell carcinoma of the hypopharynx.Late toxicities and long-term outcome need to be investigated further.

radiotherapy,hypopharynx,squamous cell carcinoma

10.3969/j.issn.1000-8179.20150681

中国人民解放军总医院放射治疗科（北京市100853）

*本文课题受国家高技术研究发展计划（863计划）（编号：2012AA022701）和首都医学发展科研基金项目（编号：2009-2036）资助通信作者：马林 malinpharm@sina.com

蔡博宁 专业方向为头颈部及胸部肿瘤的精确放疗。

E-mail：cbn0922@163.com