CA199在判断CEA正常的中晚期结直肠癌患者预后中的价值*

陈蕾 姜北海 邸佳柏 张成海 王早早 张楠 邢加迪 崔明 杨宏 姚震旦 苏向前

·临床研究与应用·

CA199在判断CEA正常的中晚期结直肠癌患者预后中的价值*

陈蕾 姜北海 邸佳柏 张成海 王早早 张楠 邢加迪 崔明 杨宏 姚震旦 苏向前

目的：探讨术前血清中CEA、CA199水平与中晚期结直肠癌患者预后的关系，CA199用于判断CEA正常的中晚期结直肠癌患者预后的可行性。方法：筛选2004年1月至2006年8月间在北京大学肿瘤医院行结直肠癌手术治疗的中晚期患者314例，术前均利用化学发光免疫方法检测血清CEA及CA199水平，分析其表达与结直肠癌患者各临床病理因素以及生存预后的关系。结果：314例结直肠癌患者中术前CEA正常、CA199升高的患者仅占5.4%，28.3%的患者二者同时升高，21.3%的患者仅CEA升高。Kaplan-Meier生存曲线分析表明，相比CEA正常的患者，术前CEA升高患者的无病生存期（P＜0.001）和总生存期（P＜0.001）均明显缩短；与CA199正常的患者相比，术前CA199升高患者的无病生存期（P＜0.001）和总生存期（P＜0.001）也均明显缩短；进一步分层分析表明术前CEA正常而CA199升高患者的5年生存期明显低于CEA升高而CA199正常的患者（P=0.012）。多因素分析显示血清CA199水平升高是提示结直肠癌术后预后不良的独立危险因素（HR=2.025，95%CI：1.331～3.082，P=0.001）。结论：血清CEA和CA199联合检测有助于判断中晚期结直肠癌患者的预后。CA199水平可用于辅助判断术前血清CEA未升高患者的预后。术前CA199升高的患者比CEA升高患者的5年生存期更短。

CEA CA199 结直肠癌 预后 总生存 无病生存

结直肠癌作为人类最常见的恶性肿瘤之一，其发病率在男性中居第3位，女性中居第2位［1］。随着生活习惯及饮食结构的改变，我国结直肠癌的发病率上升趋势非常明显，目前已跃居恶性肿瘤发病率第三位，死亡率的第5位［2］。在过去的二十多年里，以手术切除为主，同时联合化疗、放疗的综合治疗使结直肠癌手术后复发率明显降低，5年生存率达66%［3］，但仍有1/3的患者由于疾病进展而危及生命［4］。由美国癌症联合委员会制定的TNM分期是目前应用最广泛的结直肠癌分期系统之一，对于选择不同的治疗模式及评估预后均具有重要的意义，然而临床实践中发现相同分期患者的预后有时差异很大［5］。肿瘤标志物检测是目前肿瘤临床常用的方法之一，对于协助诊断、指导治疗、监测转移或复发及判断预后具有重要意义［6-7］。因此选择适当的肿瘤标志物进行检测有助于提高对肿瘤临床预后的判断。本研究旨在评估联合检测CEA和CA199对判断结直肠癌预后的作用，以促进临床工作者对结直肠癌进行更准确的治疗和预后评估。

1 材料与方法

1.1 研究对象

1.1.1 纳入标准 1）病理组织学确诊为结肠癌或直肠癌；2）原发肿瘤行手术切除；3）据美国癌症联合委员会（AJCC）制定的第七版肿瘤分期指南确定为Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ期患者；4）未合并其他肿瘤；5）签署标本留取知情同意书（经北京大学肿瘤医院伦理委员会审核通过）；6）临床病理及术后随访资料完整者。

1.2.2 排除标准 1）病理组织学不能确诊为结肠癌或直肠癌；2）分期不详；3）行术前治疗（放化疗等）；4）非因肿瘤死亡；5）同时性或异时性并发其他癌；6）拒绝签署标本留取知情同意书。

1.2 研究方法

取空腹静脉血4 mL，1 h内离心分离血清，6 h内不能测定的血清置-20℃冰箱中保存。血清CEA和CA199水平的测定采用化学发光免疫分析法，仪器为罗氏ELECSYS2010全自动电化学发光免疫分析系统，CEA与CA199配套检测试剂由罗氏公司提供。

1.3 肿瘤标记物阳性值界定

CEA＞5 ng/mL、CA199＞37 U/mL为阳性结果［8-9］。

1.4 统计学方法

采用统计学软件SPSS 17.0进行统计学处理。血清CEA和CA199水平与临床特征关系采用χ2检验。生存分析采用Kaplan-Meier法，采用双侧检验，使用Cox比例风险回归模型进行单因素和多因素的生存分析。P＜0.05定义为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特征

按照入组标准，2004年1月～2006年8月间北京大学肿瘤医院收治的314例结直肠癌患者纳入研究。其中男性182例（58.0%），年龄分布在29～93岁之间（中位年龄64岁），肿瘤位于结肠的患者245例（78.0%），中位随访时间62个月，5年生存率为56.1%。入组患者临床特征详见表1。

2.2 血清CEA和CA199水平

通过对314例中晚期结直肠癌患者CEA、CA199的水平进行检测分析，CEA、CA199在本组患者中的阳性率分别为49.7%、33.8%。其中仅17例（5.4%）血清CA199升高而CEA正常，67（21.3%）例血清CEA升高而CA199正常，89（28.3%）例二者均升高，141（44.9%）例二者均在正常水平（图1）。

2.3 血清CEA和CA199水平与临床特征的关系

χ2检验统计学分析显示血清CEA水平在年龄（P=0.002）、脉管癌栓（P=0.002）、淋巴结转移（P＜0.001）、TNM分期（P＜0.001）、肿瘤复发（P＜0.001）、生存（P＜0.001）中的差异具有统计学意义，而在其他临床特征（性别、肿瘤部位、肿瘤直径、肿瘤浸润深度、组织类型、组织分化程度、术后辅助化疗与否）中无统计学意义。血清CA199水平在性别（P=0.012）、脉管癌栓（P=0.004）、淋巴结转移（P＜0.001）、TNM分期（P＜0.001）、肿瘤复发（P＜0.001）、生存（P＜0.001）中的差异具有统计学意义，而在其他临床特征（年龄、肿瘤部位、肿瘤直径、肿瘤浸润深度、组织类型、组织分化程度、术后辅助化疗与否）中无统计学意义（表1）。

表1 血清CEA、CA199水平与结直肠癌患者临床特征的关系Table 1 Association between serum CEA or CA199 level and clinicopathologic variables in patients with stageⅡ/Ⅲ/Ⅳcolorectal cancer

图1 血清CEA/CA199水平Figure 1 Serum CEA/CA199 level

2.4 血清CEA和CA199水平与生存的关系

2.4.1 血清CEA的水平与生存预后的关系 应用Kaplan-Meier生存曲线和Log-rank检验分析，结果表明血清CEA水平升高与结直肠癌术后复发转移出现较早显著相关（P＜0.001，图2A），血清CEA水平升高患者5年无病生存率低于正常水平者（55.6%vs. 77.4%）。同时，血清CEA水平升高与结直肠癌术后总生存期缩短显著相关（P＜0.001，图2B），血清CEA水平升高患者5年总生存率低于其正常水平者（43.6%vs.68.4%）。

2.4.2 血清CA199的水平与生存预后的关系 应用Kaplan-Meier生存曲线和Log-rank检验分析，结果表明血清CA199水平升高与结直肠癌术后复发转移出现较早显著相关（P＜0.001，图3A），血清CA199水平升高患者5年无病生存率低于其正常水平者（48.9% vs.75.4%）。同时，血清CA199水平升高与结直肠癌术后总生存期缩短显著相关（P＜0.001，图3B），血清CA199水平升高患者5年总生存率低于其正常水平者（33.0%vs.67.8%）。

图2 Kaplan-Meier生存曲线分析血清CEA水平与患者的无病生存期（A）和总生存期（B）的关系Figure 2 Kaplan-Meier analysis of DFS and OS according to serum CEA level

图3 Kaplan-Meier生存曲线分析血清CA199水平与患者的无病生存期（A）和总生存期（B）的关系Figure 3 Kaplan-Meier analysis of DFS and OS according to serum CA199 level

2.4.3 血清CEA/CA199的水平与生存预后的关系 应用Kaplan-Meier生存曲线和Log-rank检验分析，结果表明CEA-CA199-、CEA+CA199-、CEA+CA199+、CEA-CA199+四组患者的5年生存率分别为73.8%、55.2%、34.8%、23.5%（表2）。四组患者分别进行成对检测，发现术前CEA-CA199+患者的5年生存期明显低于CEA+CA199-的患者（P=0.012，表3，图4），术前血清CEA正常而CA199升高患者5年总生存率低于CEA升高而CA199正常的患者（23.5%vs.55.2%，表2）。同时，成对检测结果表明术前CEA-CA199-患者的预后最好（P均＜0.05，表3，图4）。

2.4.4 血清CEA、CA199水平与生存预后的关系 应用Cox比例风险回归模型单因素分析结果显示，血清CEA水平升高与无病生存期（HR=2.379，95%CI：1.570～3.605，P＜0.001，表4）和总生存期（HR=2.347，95%CI：1.657～3.324，P＜0.001，表5）缩短显著相关；同时血清CA199水平升高与无病生存期（HR=2.705，95%CI:1.811～4.039，P＜0.001，表4）和总生存期（HR=3.151，95%CI：2.251～4.412，P＜0.001，表5）缩短显著相关。多因素分析显示血清CEA水平升高并未使结直肠癌术后复发/死亡风险提高，提示CEA水平不是结直肠癌预后的独立危险因素（表4，5）。而在调整其他因素后，血清CA199水平升高则是提示结直肠癌术后预后不良的独立危险因素（HR=2.025， 95%CI:1.331～3.082，P＜0.001，表5），CA199水平升高患者死亡的相对风险是CA199正常患者的2.025倍。

表2 血清CEA/CA199各组患者的5年生存率Table 2 Five-year OS for four groups of colorectal cancer patients with different combination statuses of CEA and CA199

表3 成对比较血清CEA/CA199水平与结直肠癌患者总生存期的关系Table 3 Comparison analysis of the relationship between serum CEA/CA199 level and OS in colorectal cancer patients with different combination statuses

▶图4 Kaplan-Meier生存曲线成对比较血清CEA/CA199水平与总生存期的关系Figure 4 Kaplan-Meier analysis for OS according to CEA and CA199 combination status

表4 单因素与多因素分析CEA、CA199与无病生存期的相关性Table 4 Univariate and multivariate analyses of clinicopathologic factors in colorectal cancer patients with respect to DFS

表4 单因素与多因素分析CEA、CA199与无病生存期的相关性（续表4）Table 4 Univariate and multivariate analyses of clinicopathologic factors in colorectal cancer patients with respect to DFS

表5 单因素与多因素分析CEA、CA199与无病生存期的相关性Table 5 Univariate and multivariate analyses of clinicopathologic factors in colorectal cancer patients with respect to OS

3 讨论

根据当前NCCN指南，对于结直肠癌术后TNM分期为Ⅲ/Ⅳ期的患者，应常规给予辅助化疗，以降低术后复发转移的风险。对于Ⅱ期结直肠癌患者术后并不常规行辅助化疗，但对于Ⅱ期具有高复发风险的结肠癌患者应给予辅助化疗，其中会有20%～30%患者获益［10-11］。有研究表明，随着联合化疗方案的进步，对于术后随访过程中发生不可切除的转移，给予姑息性化疗，中位生存期可达20个月［12-14］。因此，结直肠癌术后对具有高复发风险的患者给予辅助化疗，同时在复查随访中对这部分患者给予关注，选择性缩短复查间隔时间，及时发现肿瘤的复发转移，给予适当的治疗，对于降低肿瘤复发转移的风险、延长生存期具有重要的意义。肿瘤标记物对于协助诊断、指导治疗、监测转移或复发及判断预后具有一定的参考价值［6-7，15］，就此，本文总结了314例经手术治疗的中晚期结直肠癌患者，讨论术前血清CEA、CA199与临床特征及预后的关系，并进一步分别讨论CEA-CA199-，CEA+ CA199-，CEA+CA199+，CEA-CA199+与预后的关系，有助于辨别术后具有高复发转移风险的患者，并给予相应的辅助化疗及加强随访。

CEA属于免疫球蛋白超家族成员，最初发现于结肠癌组织中［16］，是结直肠癌最常用的肿瘤标志物之一［17］。CEA被广泛用于协助肿瘤的诊断及评估预后，特别是用于术后监测肿瘤的复发转移［18-22］。许多研究表明，相比于血清CEA正常的患者，血清CEA升高患者的预后更差［18-22］。本研究发现血清CEA水平在结直肠癌不同年龄组、TNM分期、有无脉管癌栓、淋巴结有无转移、肿瘤复发与否、存活与否中表达有显著差异。Kaplan-Meier生存分析显示，与血清CEA正常患者相比，血清CEA升高患者的无病生存期和总生存期明显缩短。遗憾的是多因素分析中并未证实术前血清CEA水平升高是结直肠癌预后不良的独立危险因素。

CA199是糖抗原的一种，作为肿瘤标记物首次在胰腺癌患者血清中被检测出来［23］。大量研究表明，CA199在胰腺癌、胃癌、结直肠癌等消化道肿瘤中可明显升高［15，24－25］。本研究发现直肠癌患者血清CA199水平与性别、TNM分期、有无脉管癌栓、淋巴结有无转移、肿瘤复发与否、生存与否有显著相关。Kaplan-Meier生存分析显示，与血清CA199正常患者相比，血清CA199升高患者的无病生存期和总生存期明显缩短，多因素分析进一步证实了术前血清CA199水平与结直肠癌术后的死亡率密切相关，是提示结直肠癌术后预后不良的独立危险因素。

目前有大量研究证实，与单个肿瘤标记物相比，肿瘤标记物联合检测在评估肿瘤预后中意义更大［26-29］。本研究中按照CEA-CA199-、CEA+CA199-、CEA+CA199+、CEA-CA199+将入组患者进一步分为4组，分别讨论各组与预后的关系。结果表明，与其他3组相比术前CEA-CA199-患者的预后最好。同时发现，术前血清CEA正常而CA199升高（CEACA199+）患者5年总生存率低于CEA升高而CA199正常（CEA+CA199-）的患者，二者具有显著的统计学差异（P=0.012）。这表明对于术前血清CEA水平正常的患者，当CA199升高时，其预后不良的风险亦明显升高，对这部分患者应酌情考虑给予辅助化疗。

本研究表明联合检测CEA/CA199对中晚期结直肠癌患者的预后和指导治疗有重要的意义。本研究具有一定的局限性，首先，本研究为单中心回顾性研究。其次，本研究入组患者为中晚期患者，术前必须同时检测血清CEA和CA199水平，将Ⅰ期患者以及未同时检测CEA、CA199水平的患者排除在外，可能产生选择偏倚，从而影响研究结果。

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（2015-07-16收稿）

（2015-08-05修回）

（编辑：周晓颖）

陈蕾 专业方向为胃肠肿瘤微创外科。

E-mail：15210590853@126.com

2015首都国际癌症论坛会议通知

由首都医科大学、中国抗癌协会主办，首都医科大学附属北京世纪坛医院、首都医科大学肿瘤医学院、首都医科大学肿瘤学系承办，《中国肿瘤临床》协办的第五届首都国际癌症论坛将于2015年10月16日～17日在北京召开。

首都国际癌症论坛已于2011年3月纳入中国抗癌协会常规会议，每两年举办一次。历经四届的成功举办，该论坛已成为我国肿瘤学界的高水平、品牌学术论坛，代表中国肿瘤学最新发展前沿和最新进展，已有近三千名来自美国、英国、巴西、法国、中国香港等不同国家和地区的国内外知名专家、学者与会交流。论坛在业内和社会产生了重大的影响。

本届大会期间将举办第六届肿瘤学院士论坛和专题论坛等学术交流；国内外肿瘤界知名专家学者将就肿瘤的基础研究、转化研究、肿瘤免疫、预防、诊断、治疗等问题进行高水平的学术演讲，介绍当前国内外肿瘤诊治的最前沿、最有价值的学术研究，肿瘤防治的新观念、新进展和新资讯，为国内外肿瘤学专家、学者搭建一个防治肿瘤的交流平台。本届大会中国抗癌协会还将评选中青年学者优秀学术论文，投稿论文经评选采取壁报交流方式进行大会交流。大会将表彰奖励优秀论文获奖者，并推荐论文在《中国肿瘤临床》上优先发表，欢迎国内外专家学者踊跃投稿。

欢迎各位中外专家、学者参加2015首都国际癌症论坛，为推动我国肿瘤防治事业的发展、人类的健康与文明做出贡献。（详情请见http://www.caca.org.cn/system/2015/08/07/011232512.shtml）

——本刊编辑部

Prognostic value of preoperative CA199 in advanced colorectal cancer patients with normal carcinoembryonic antigen level

Lei CHEN,Beihai JIANG,Jiabo DI,Chenghai ZHANG,Zaozao WANG,Nan ZHANG,Jiadi XING,Ming CUI,Hong YANG, Zhendan YAO,Xiangqian SU

Key Laboratory of Carcinogenesis and Translational Research(Ministry of Education),Department of Minimally Invasive Gastrointestinal Surgery,Peking University Cancer Hospital&Institute,Beijing 100142,China.
This study was supported by the National Natural Science Foundation of China(Nos.81272766 and 81450028),the National High Technology Research and Development Program of China(863 Program,No.2014AA020603),Clinical Characteristics and Application Research of Capital(Beijing Municipal Science&Technology Commission,No.Z121107001012130),Beijing Municipal Administration of Hospitals Clinical Medicine Development of Special Funding Support(No.XM201309),Peking University(PKU)985 Special Funding for Collaborative Research with PKU Hospitals,and Seeding Grant for Medicine and Life Sciences of Peking University(No.2014-MB-04).

Objective:To investigate whether increased levels of preoperative carcinoembryonic antigen(CEA)and CA199 were associated with the mortality of patients with advanced colorectal cancer and to determine whether CA199 can be used to discriminate patients with normal preoperative CEAlevel from good to poor prognosis.Methods:Atotal of 314 patients with advanced colorectal cancer cases who underwent primary tumor resection were collected from 2014 to 2016 at Peking University Cancer Hospital and Institute.Preoperative CEA and CA199 serum levels were examined using electrochemiluminescence immunoassay.The association of CEA and CA199 with clinicopathologic features and their possible prognostic values were analyzed.Results:In the tested patients,5.4%of whom had increased CA199 level but not up-regulated CEA level,whereas 28.3%only had increased CEA level,and 21.3%had both CEA and CA199 levels increased.Kaplan-Meier survival curves indicated that patients with elevated preoperative CEAlevel had worse disease-free survival(DFS) and overall survival(OS)than those with normal CEA(P＜0.001 and P＜0.001,respectively).Meanwhile,patients with elevated CA199 levelhad worse DFS and OS than those with normal CA199(P＜0.001 and P＜0.001,respectively).Preoperative CA199 level could be used in discriminating patients with normal CEAfrom good to poor prognosis(P=0.012).Multivariate analysis revealed that elevated CA199 level was an independent prognostic factor for OS in patients with advanced colorectal cancer(HR=2.025,95%CI=1.331-3.082,P=0.001). Conclusion:Combined detection of preoperative CEAand CA199 can be used in evaluating the prognosis of patients with advanced colorectal cancer.Preoperative serum CA199 level can be used in evaluating the prognosis of patients with colorectal cancer without an increase in CEAlevel.Patients with increased CA199 level had worse 5-year survival than those with increased CEAlevel.

CEA,CA199,colorectal cancer,prognosis,overall survival,disease-free survival

10.3969/j.issn.1000-8179.20150777

北京大学肿瘤医院胃肠肿瘤微创外科，北京市肿瘤防治研究所，恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室（北京市100142）

*本文课题受国家自然科学基金项目（编号：81272766，81450028）、国家高技术研究发展计划（863）资助项目（编号：2014AA020603）、首都临床特色应用研究（编号：Z121107001012130）、北京市医院管理局临床医学发展专项经费资助（编号：XM201309）、北京大学“985工程”三期临床医院合作专项和北京大学医学部医学交叉学科种子基金项目（编号：2014-MB-04）资助

苏向前 suxiangqian@bjmu.edu.cn