联合治疗策略在应答不佳/耐药HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者中的临床研究

金 怡，黄春洋，魏飞力，何智敏，马丽娜，陈新月

·论著·

联合治疗策略在应答不佳/耐药HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者中的临床研究

金 怡，黄春洋，魏飞力，何智敏，马丽娜，陈新月

目的比较采用聚乙二醇干扰素（pegylated interferon,Peg-IFN）+核苷（酸）类似物（nucleotide and nucleos(t)ide analogues,NAs）和NAs+NAs二种方案治疗NAs治疗应答不佳/耐药的HBeAg阳性慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B,CHB）的疗效和安全性，探求具有停药终点的优化治疗方案。方法选择NAs抗病毒治疗应答不佳/耐药的HBeAg阳性CHB患者110例，根据既往NAs用药史、耐药检测结果及个人意愿，采用Peg-IFN+NAs（IFN组）或NAs+NAs（NA组）进行抗病毒治疗。比较2组在治疗48周和96周时完全病毒学应答（HBV DNA＜20 IU/ml）率、HBeAg血清学转换率及HBsAg清除/血清学转换率。结果IFN组58例，NA组52例，2组分别有45例和42例完成96周疗程。在治疗48周IFN组和NA组的完全病毒学应答率分别为96.6％（56/58）和67.3％（35/52）；96周分别为100％（45/45）和71.4％（30/42），IFN组均高于NA组（P值分别为＜0.001和0.001）。IFN组在治疗48周和96周HBeAg血清学转换率（20.69％、46.7％）高于NA组（5.77％、21.4％），差异有统计学意义（P=0.013）。24、48、96周时IFN组HBsAg水平明显低于NA组。截至96周IFN组8例（17.8％）HBsAg清除，其中3例（6.7％）发生HBsAg血清学转换。NA组在治疗96周出现1例（2.3％）HBsAg清除。IFN组的HBsAg清除率高于NA组（P= 0.045）。结论对于NAs治疗应答不佳/耐药的CHB患者，采用Peg-IFN+NAs和NAs+NAs的治疗方案均可有效抑制病毒复制；但在HBeAg血清学转换及HBsAg清除方面，Peg-IFN+NAs联合治疗方案更具优势。采用以IFN为基础的联合治疗可使NAs应答不佳/耐药患者获得可靠的停药终点。

乙型肝炎，慢性；干扰素类；乙型肝炎e抗原；抗病毒药；治疗结果

随着对慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B, CHB）抗病毒治疗的普及，越来越多的患者接受了核苷（酸）类似物（nucleotide and nucleos(t)ide analogues,NAs）抗病毒治疗。虽然NAs治疗能够有效抑制HBV DNA复制，但其HBeAg血清学转换率较低，难以达到免疫控制的停药终点，随着用药时间的延长和长期用药患者的增加，HBV发生NAs相关的耐药概率增加。目前对NAs耐药的再治疗共识，均是以NAs+NAs为联合治疗方案，以HBV DNA抑制程度或转阴率作为疗效评估的标准，极少涉及HBeAg和HBsAg转阴/血清学转换这个能停药的标准。虽然有效抑制病毒复制也能改善病毒学和生化学应答，但仍然要求患者长期服药以维持疗效，在长期NAs联合治疗中仍有发生耐药甚至多位点或多药耐药的风险[1]。研究表明聚乙二醇干扰素（pegylated interferon,Peg-IFN）α不仅具有较高的HBeAg血清学转换率，而且联合治疗也显示在降低拉米夫定（LAM）耐药发生率方面具有优势[2]。因此，我们拟对NAs治疗应答不佳或耐药的CHB患者，采用Peg-IFN┼NAs和NAs┼NAs二种联合治疗方法，探求具有停药终点的优化治疗方案。

1对象与方法

1.1对象本研究为前瞻性研究，研究对象为2008年3月—2012年12月在首都医科大学附属北京佑安医院接受长期NAs抗病毒治疗应答不佳/耐药的HBeAg阳性CHB患者110例，其中男77例，女33例，年龄18～70（37.55±10.63）岁。诊断符合2005年中国《慢性乙型肝炎防治指南》[3]的诊断标准，并符合本研究对应答不佳/耐药的定义：使用NAs抗病毒药物＞48周，在服药依从性良好的情况下HBV DNA下降＜2 log10IU/ml或发生病毒学反弹或实验室直接测序法检测到相关的基因型耐药。根据患者既往NAs用药史、耐药检测结果及个人意愿，分别入组到Peg-IFN┼NAs（IFN组，58例）和NAs┼NAs（NA组，52例）再治疗。

1.2治疗方案、疗程及停药标准①NA组：参照2008年《乙型肝炎病毒耐药专家共识》[4]，加用无交叉耐药的NAs；②IFN组：在加用或换用无交叉耐药的NAs[4]基础上，联用Peg-IFN α-2a（135 ug/周或180 ug/周）。由于本研究入组病例均为NAs经治且疗效不佳/耐药的难治性患者，预计疗程为48～96周。对于疗程已达96周，仍未达到下述停药标准的患者，停用Peg-IFN，以NAs维持治疗。本研究的停药标准：HBV DNA＜20 IU/ml，并达到HBeAg血清学转换，伴或不伴有HBsAg清除/血清学转换。NA组达到停药标准后至少巩固治疗1年，IFN组至少巩固治疗半年；若期间HBsAg较基线下降＞1 log10IU/ml，则继续治疗至96周，以追求HBsAg清除/血清学转换。

1.3疗效评价本研究主要评价治疗48周和96周节点时病毒学及血清学指标，疗效评价的定义为：①完全病毒学应答，即指HBV DNA＜20 IU/ml；②HBeAg血清学转换，即指HBV DNA＜20 IU/ml，同时HBeAg消失、抗HBe出现；③HBsAg清除或血清学转换，在达到HBeAg血清学转换基础上伴有HBsAg清除或血清学转换。

1.4实验室检查①HBV DNA定量采用罗氏COMBAS TaqMan PCR系统检测，HBV DNA检测下限为20 IU/ml。②血清HBV标志物采用化学发光法检测（罗氏公司），HBsAg＜0.05 IU/ml为阴性，HBeAg＜1.0 COI为阴性。③耐药检测采用PCR产物直接测序法（双脱氧终止法），其中目的基因的扩增使用ntPCR技术以改善检测灵敏度。测序结果校正及耐药变异判定：使用ContigExpress和Bioedit软件，对测序结果进行拼接、校正。将拼接校对后的测序结果提呈到Stanford大学的耐药分析网页，参照其version 0.8耐药基因库（http://www.hiv-grade. de/hbv_grade/deployed/grade.pl?program=hbvalg&action=showSequenceForm）进行虚拟表型分析，随后对不同位点的核苷酸耐药变异进行判定。

1.5统计学处理使用SPSS 19.0软件对数据进行统计分析。连续变量呈正态分布，用±s表示。2组间计量资料比较采用成组t检验，计数资料比较用四格表χ2检验。2组间各时间点计量资料的比较用重复测量设计资料的方差分析，计数资料采用R×C χ2检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2结果

2.1一般资料及基线特征本研究纳入的110例中，IFN组58例，NA组52例。2组性别、年龄、基线ALT和HBV DNA水平、基因型分布等差异不大，具有可比性（表1）。

2.2既往用药情况110例中既往NAs单药治疗47例；63例曾序贯或联合使用过2种或以上NAs。2组用药方式差异不大，具有可比性。见表2。

2.3耐药检测情况对110例均进行耐药检测，总检测阳性率为60.91％（67/110），其中NA组耐药检测阳性率为55.77％（29/52），IFN组耐药检测阳性率为65.52％（38/58）。耐药检测阳性的患者中单药耐药占89.55％（60/67），多药耐药占10.45％（7/67）。本文单药耐药指：仅检测到对LAM/替比夫定（Ldt）或阿德福韦酯（ADV）或恩替卡韦（ETV）一种NAs耐药[6]。其中LAM/Ldt相关单药耐药36例，ADV相关耐药16例，ETV耐药8例。多药耐药指：出现对至少2种无交叉耐药谱的NAs同时耐药。7例多药耐药均为LAM/Ldt┼ADV耐药，未检测到ETV┼ADV耐药病例。2组单药耐药和多药耐药分布情况及A181T/V共同通道发生率差异不大，具有可比性（表3）。

表1 CHB患者一般资料及基线特征Table 1Demographics and baseline characteristics of CHB patients enrolled in this study

表2 2组既往用药情况(例)Table 2Previous medications of the two groups(cases)

表3 耐药情况(例)Table 3Drug resistance(cases)

2.4治疗方案及疗程完成情况2组所采取的具体抗病毒治疗方案见表4。目前所有患者均完成了48周的治疗，IFN组和NA组分别有45例和42例已完成96周疗程，停药随访情况待报。

表4 抗病毒治疗方案Table 4Antiviral treatment regimens

2.5抗病毒疗效分析

2.5.1HBV DNA

2.5.1.1HBV DNA下降情况观察HBV DNA水平的变化，IFN组在24、48、72、96周HBV DNA分别为（0.82±1.30）、（0.42±0.95）、（0.42±0.71）、（0.41± 0.80）log10IU/ml；NA组分别为（1.36±1.71）、（1.37± 2.10）、（1.37±1.92）、（1.62±2.80）log10IU/ml。和NA组比较：在上述治疗节点IFN组HBV DNA水平均低于NA组，2组差异有统计学意义（F=18.581，P= 0.001）。2组各个随访点HBV DNA水平与基线水平相比均明显下降（IFN组：F=176.437，P=0.001；NA组：F=51.499，P=0.001）。见图1。

图1 2组治疗期间HBV DNA变化情况Figure 1Changes of HBV DNA during treatment in the 2 groups

2.5.1.2发生病毒学突破及耐药检测情况治疗期间IFN组2例出现病毒学突破，占3.45％（2/58），NA组11例出现病毒学突破，占21.15％（11/52），NA组病毒学突破率明显高于IFN组（χ2=6.243，P=0.012）。对所有发生病毒学突破者再次行耐药检测，NA组耐药检测阳性率54.55％（6/11例），其中2例检测到新发耐药位点。IFN组2例耐药检测均为阴性。

2.5.1.3完全病毒学应答率如图2所示，随着治疗时间的延长，2组患者HBV DNA＜20 IU/ml的比例逐渐增加，IFN组在24、48、96周时的完全病毒学应答率分别为70.7％（41/58）、96.6％（56/58）和100％（45/45），而NA组相应节点仅为65.4％（34/52）、67.3％（35/52）和71.4％（30/42），IFN组在48周及96周明显高于NA组，差异均有统计学意义（χ2＝16.410、14.914；P＝0.001和0.001）。

图2 2组治疗期间完全病毒学应答率Figure 2Complete virological response during treatment in the 2 groups

2.5.2HBeAg

2.5.2.1HBeAg滴度变化治疗期间2组HBeAg水平均呈进行性下降，IFN组和NA组在治疗24、48、72、96周与各自基线比较HBeAg（log10COI）下降均有统计学意义（IFN组：F=32.964，P=0.001；NA组：F=13.649，P=0.001）。与NA组相比，IFN组上述节点的HBeAg滴度下降更明显（F=23.630，P= 0.001）。见图3。

图3 2组治疗期间HBeAg滴度变化Figure 3Changes of HBeAg titer during treatment in the 2 groups

2.5.2.2HBeAg血清学转换率IFN组和NA组各有45例和42例完成96周疗程。96周IFN组和NA组HBeAg转换率分别为46.67％（21/45）和21.43％（9/42），二者比较差异有统计学意义（χ2=6.125，P=0.013），如图4所示48周时IFN组HBeAg转换率［20.6％（12/58）］即高于NA组［5.7％（3/52）］，差异有统计学意义（χ2=5.183，P=0.023）。其中IFN组48周获得HBeAg血清学转换的12例中4例符合停药标准，在72周停药，随访至96周时，4例均维持HBeAg血清学转换，但HBV DNA＜20 IU/ml者仅1例，其余3例HBV DNA为4.2×102～1.6× 104IU/ml，ALT均正常。另外8例虽然符合停药标准，但HBsAg滴度较基线下降＞1 log10 IU/ml，故在延长治疗中，追求HBsAg清除或血清学转换。

图4 2组治疗期间HBeAg血清学转换率情况Figure 4Changes of HBeAg/Anti-HBe seroconversion rates during treatment in the 2 groups

2.5.3HBsAg

2.5.3.1HBsAg水平变化情况IFN组HBsAg滴度随疗程延长呈进行性下降，在48、96周均明显低于基线，分别为（3.03±0.13）、（2.18±0.26）log10IU/ml，差异有统计学意义（F=19.264，P=0.001）；NA组HBsAg滴度下降不明显。相同时间节点2组间比较：IFN组在48、96周时HBsAg水平明显低于NA组，差异有统计学意义（F=18.285，P＜0.001）。见图5。

图5 2组治疗期间HBsAg滴度变化Figure 5Changes of HBsAg during treatment in the 2 groups

2.5.3.2HBsAg清除/转换率完成96周治疗的IFN组中共有8例（17.78％）获得HBsAg清除，其中3例（6.67％）出现抗HBs抗体。完成96周的NA组中仅有1例（2.38％）获得HBsAg清除。IFN组HBsAg清除率明显高于NA组（χ2=4.017，P=0.045）。

2.5.3.3HBsAg低水平优势人群如图6所示，在IFN组由于HBsAg水平进行性下降，改变了HBsAg低水平人群的构成比。48周时HBsAg＞1500 IU/ml的人数从基线时的47例减少到35例，而HBsAg≤1500 IU/ml的人数从12例增加到23例。48周时HBsAg≤100 IU/ml的14例中有3例在96周获得HBsAg清除；HBsAg≤10 IU/ml的4例中有3例在96周获得HBsAg清除。故我们认为HBsAg滴度≤100 IU/ml是HBsAg清除的优势人群。此外，从48周到96周，HBsAg≤100 IU/ml的人数从14例增加到19例；HBsAg≤10 IU/ml的人数从4例增加到8例。在48周获得HBeAg血清学转换伴有HBsAg滴度明显下降，进而延长治疗的8例中，有4例在96周获得HBsAg清除。因此，我们认为对于HBsAg低水平优势人群应进一步延长治疗，以争取获得理想的治疗终点。

图6 HBsAg低水平优势人群分布Figure 6Distribution of advantage population with lower HBsAg level

2.6安全性本研究中NA组的耐受性良好，IFN组不良反应发生率较高。2组在治疗期间均未因出现不良反应而停止治疗方案。IFN组治疗过程中39例（67.24％）出现IFN相关不良反应，其中流感样症状34例（58.62％），乏力30例（51.72％），血细胞减少（包括WBC＜3.0×109/L、中性粒细胞＜1.5×109/L或PLT＜75×109/L）29例（50.00％），头痛8例（13.79％），注射部位红肿10例（17.24％），体质量下降（下降＞10％）3例（5.17％），脱发15例（25.86％）。3例中性粒细胞降至0.8×109/L以下，经过调整用药间隔同时服用升白细胞药物后逐渐好转。IFN组96周与48周相比未见到新不良反应的发生，原有不良反应未见加重。

3讨论

针对NAs治疗应答不佳/耐药患者的治疗，既往文献都是以加用无交叉耐药的NAs进行挽救治疗，以HBV DNA得到抑制为评判标准，但这并不是抗病毒治疗的可靠停药终点。本研究采用NAs┼IFN治疗，是以获得比较可靠的停药终点为目标，结果显示IFN组的疗效优于NA组。首先，结果显示2种治疗方案在抑制病毒复制方面均有效，但是IFN组在48周和96周的完全病毒学应答率（96.6％、100％）均高于NA组（67.3％、71.4％），差异有统计学意义（P=0.015、0.002）。表明NAs┼IFN的挽救治疗方法优于NAs┼NAs。同时，与以往有关耐药治疗的文献报道相比本研究的疗效较好。例如：日本一项针对LAM┼ADV治疗132例LAM耐药患者的研究显示，治疗2年病毒学应答率为80％[5]；而另一项研究针对YMDD变异阳性的HBeAg阴性患者，接受ADV单药或ADV、LAM联合治疗3年，ADV单药组和联合组HBV DNA低于检测下限的比例分别达到71％和78％[6]。另外，本研究在治疗期间NA组11例出现病毒学突破，占21.2％（11/52），6例耐药检测阳性，其中2例检测到新发的耐药位点。可以看到NAs┼NAs的联合治疗并没有彻底解决耐药问题，还有可能诱导新的耐药，给后续治疗增加了难度。IFN组亦有2例出现病毒学突破，但耐药检测均为阴性。2例患者HBV DNA升高同时均伴有ALT升高及HBeAg水平下降，其中1例伴有明显的HBsAg下降，用一般的耐药难以解释，继续予以原方案治疗，2～4周后复查HBV DNA均＜20 IU/ml，继续随访至96周，2例均发生了HBeAg血清学转换。究其原因可能与IFN清除病毒的同时伴随的免疫损伤有关，导致了ALT升高及HBV一过性释放。这提示在IFN┼NAs治疗中出现病毒学突破时，须结合HBV DNA、HBeAg及HBsAg的精准检测结果，全面具体地分析。

随着病毒载量的下降，NA组和IFN组患者的HBeAg水平均逐渐下降，IFN组48周和96周HBeAg滴度比NA组下降更明显（P值分别为＜0.001和0.006）。累计至96周IFN组HBeAg血清学转换率为46.67％（21/45）明显高于NAs组的21.43％（9/42例），当然停药后随访的结果有待进一步观察。以往临床上对NAs应答不佳/耐药人群再治疗的方案均为NAs┼NAs联合治疗[7-8]，故以HBV DNA抑制率或转阴率为主要的疗效评估指标，较少涉及HBeAg血清学转换。近几年NAs┼IFN治疗NAs耐药的CHB患者的研究得到更多的关注。岳伟等[9]针对rtN236T位点变异的ADV耐药CHB患者（65例），随机给予Peg-IFN α-2a┼ADV或LAM┼ADV治疗，结果表明HBV DNA转阴率分别为60.6％和34.4％，HBeAg血清学转换率分别为48.5％和18.8％（P均＜0.05）。提示Peg-IFN α-2a┼ADV组疗效相对较好，但总体疗效并不令人十分满意，可能因为IFN联合治疗组未能选择与ADV无交叉耐药的NAs，或IFN疗程相对较短。另一项针对LAM耐药患者的研究采用Peg-IFN α-2a单药治疗48周或换为ADV单药治疗72周，前者HBeAg血清学转换率为14.6％（18/123），而ADV组仅为3.8％（3/80）[10]。由此可见，对于LAM耐药的患者，不论是换用Peg-IFN还是换用无交叉耐药的NA，其总体疗效均不佳。与既往文献相比，本研究中应用NAs┼IFN作为NAs应答不佳/耐药患者的治疗方案，结果显示其在病毒学应答及HBeAg血清学转换方面均有较好表现，对于NAs应答不佳/耐药患者只有同时获得病毒学应答和HBeAg血清学转换才是可靠的停药终点，只有不再需要NAs维持治疗，才能真正解决NAs耐药问题。

本研究治疗方案与以往文献的不同之处在于疗程较长，这缘于停药标准是HBV DNA＜20 IU/ml，同时HBeAg血清学转换，NA组巩固1年，IFN组巩固半年。总体疗程较长使我们观察到IFN组在治疗过程中HBsAg下降，甚至趋于转阴的患者。而HBsAg清除是目前评估疗效的最佳指标，因此针对这部分患者进一步延长疗程，以争取获得HBsAg清除。

本研究显示：在HBsAg应答方面，IFN组也比NA组更有优势。48周和96周差异有统计学意义。截至96周，IFN组8例出现HBsAg清除，达到理想的治疗终点，而NAs组仅1例出现HBsAg清除（P= 0.045）。HBsAg定量可反映免疫控制，是IFN疗效评估与预测的重要指标[11-13]。本研究中IFN组HBsAg水平进行性下降，显著改变了不同疗程节点HBsAg低水平人群的构成比。经过48周治疗，HBsAg≤1500 IU/ml增加了91.67％。48周时HBsAg≤100 IU/ml及≤10 IU/ml的患者中分别有21.43％（3/14）和75.0％（3/4）在96周获得HBsAg清除。因此我们认为HBsAg＜100 IU/ml者是HBsAg转阴的优势人群。本研究在48周对于8例已经获得HBeAg血清学转换并且HBsAg水平显著下降的患者，并没有按照常规停药，而是予以延长治疗，最终在96周有4例获得HBsAg清除。因此，我们认为在对NAs应答不佳/耐药患者给予IFN为基础的治疗中，也应该监测HBsAg。如果HBsAg明显下降应延长治疗以获得理想的治疗终点。对于HBsAg低水平人群也值得进一步延长治疗，争取获得理想的治疗终点。当然，获得HBsAg清除的只是少部分患者，因此要留意HBsAg低水平优势人群，不要错过获得HBsAg清除的最佳治疗时机。

同时我们要兼顾“有效、安全”的原则，本研究的安全性总体情况良好，IFN组的安全性和单用IFN治疗[10-11]相似，96周与48周相比未发生新的不良反应，原有不良反应也未加重。在安全的前提下，筛选出HBsAg清除的优势人群，适当延长疗程，可以追求更高的治疗目标。因此，我们认为以IFN为基础的联合治疗方案在NAs应答不佳/耐药患者中的临床应用，值得进一步扩大和推广。

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（2015-08-05收稿 2015-09-04修回）

（责任编委 张玲霞 本文编辑 王 姝）

Research progress for the association of genetic mutation of hepatitis B virus with hepatocellular carcinoma occurrence

JIN Yi,HUANG Chun-yang,WEI Fei-li,HE Zhi-min,MA Li-na,CHEN Xin-yue*
International Medical Department,You'an Hospital,Capital Medical University,Beijing 100069,China

ObjectiveTo compare and evaluate the efficacy and safety of pegylated interferon(peg-IFN)α-2a in combination with nucleos(t)ide analogues(NAs)and NAs in combination with NAs in HBeAg-positive chronic hepatitis B(CHB)patients with poor virological response/HBV resistance to NAs,so as to investigate optimal treatment regimen with end point of therapy.MethodsTotally 110 HBeAg-positive CHB patients with poor virological response/HBV resistance to NAs were enrolled in the study,and divided into 2 groups receiving Peg-IFN+NAs(IFN group)and NAs+NAs(NA group)according to administration of NAs,the results of drug susceptibility testing and patients'will.Complete virological response(HBV DNA concentration of less than 20 IU/ml)rate,HBeAg seroconversion rate and HBsAg loss/seroconversion rate at 48 and 96 weeks of treatment were compared between the 2 groups.ResultsThere were 58 patients in IFN group and 52 patients in NA group,and 45 patients in the IFN group and 42 patients in NA group received 96-week treatment duration.The complete virologic response rates of IFN group and NA group were 96.6％(56/58)and 67.3％(35/52) at 48 weeks,and 100％(45/45)and 71.4％(30/42)at 96 weeks,and Those of IFN group were significantly higher than those of NA group(P＜0.001,=0.001).HBeAg seroconversion rates of IFN group at 48 and 96 weeks(20.69％,46.7％)were significant-ly higher than those of NA group(5.77％,21.4％)(P=0.013).HBsAg levels of IFN group at 24,48 and 96 weeks were significantly lower than those of NA group.At week 96,8 patients(17.8％)achieved HBsAg loss,and 3(6.7％)HBsAg seroconversion in IFN group;1 patient(2.3％)achieved HBsAg loss.The HBsAg loss rate of IFN group at week 96was significantly higher than that of NA group(P=0.045).ConclusionsThe 2 treatment regimens of Peg-IFN+NAs and NAs+NAs are effective in suppression of HBV replication in HBeAg-positive CHB patients with poor virological response/HBV resistance to NAs,but Peg-IFN+NAs is superior to NAs+NAs in HBeAg seroconversion and HBsAg loss.Combination therapy with IFN as the basis will achieve reliable end point of therapy in HBeAg-positive CHB patients with poor virological response/HBV resistance to NAs.It prompt that for NAs suboptimal response/resistance CHB patients,combination therapy and prolonged therapy can improve the efficacy.

hepatitis B,chronic;interferons;hepatitis B e antigens;antiviral agents;treatment outcome

R373.21；R735.7

A

1007-8134(2015)05-0000-00

10.3969/j.issn.1007-8134.2015.05.000

国家“十二五”科技重大专项（2013ZX10002002-006、2012ZX10002003）；首都临床特色应用研究与成果推广项目（Z151100004015181）；首都卫生发展科研专项项目（首发2011-2018-08）；国家临床重点专科建设项目（WJWYA-2014-007）；重大传染病防治协同创新中心项目（2011-协同创新中心）（PXM2015_014226_000058）

100069，首都医科大学附属北京佑安医院国际医疗部感染病科（金怡、何智敏、马丽娜、陈新月），肝病免疫科（黄春洋），肝炎研究所（魏飞力）

陈新月，E-mail:chenxydoc@163.com

*Corresponding author,E-mail:chenxydoc@163.com