非酒精性脂肪性肝病的诊断和治疗进展

张 晶，胡中杰

非酒精性脂肪性肝病的诊断和治疗进展

张 晶，胡中杰

随着非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD）流行率的上升以及对其危害的全面认识，其诊断和治疗发展迅速。本文介绍了新的NAFLD病理学评分系统和病理学检查指征；在无创性诊断方面概述了肝脏脂肪变性、肝脏炎症和纤维化无创性诊断的现有方法及最新进展，以及疾病进展风险因素；在治疗方面，描述了饮食控制要点，并介绍了抗阻运动联合有氧运动和避免静坐的三联运动方式；在药物治疗方面，介绍了维生素E和吡格列酮2个重点药物的优缺点。最后，简述了以疾病分级为基础的检测和治疗策略。

非酒精性脂肪肝；诊断；治疗学

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD）是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤，其病理学改变与酒精性肝病相似，但患者无过量饮酒史，疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver, NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis,NASH）及其相关肝硬化和肝细胞癌。在欧美等发达国家，NAFLD流行率高达20％～30％，并且是导致肝细胞癌[1]以及肝移植等待队列的第2位病因[2]。在我国，对北京、上海等城市的流行病学调查表明，NAFLD流行率大约为15％[3]，并且有升高的趋势。本文对近年来NAFLD诊断和治疗方面的进展进行简要介绍，以便更好地认识和诊治该疾病。

1NAFLD的诊断

在NAFLD疾病谱中，NAFL指病理上有肝细胞脂肪变性，但尚未达到NASH病理学诊断标准，NAFL患者占NAFLD人群的75％～80％。NASH患者占NAFLD人群的20％～25％，约有20％的NASH患者将发展为进展期肝纤维化和肝硬化，显著高于NAFL患者（4％），因此NASH患者是NAFLD诊断和治疗的重点人群[4]。目前，NASH的确诊完全依赖于病理学诊断。鉴于病理学诊断难以被接受，脂肪变、NASH和纤维化的无创性诊断是目前研究的热点。

1.1NAFLD的病理学诊断NAFLD病理学的主要特征是肝细胞内大泡性脂肪变性，其主要成分是三酰甘油。根据大泡性脂变的面积分为轻度（＜33％）、中度（34％～66％）和重度（＞66％）。NASH的诊断标准是目前世界范围内科研和临床诊断的“金标准”（表1）。大量研究表明，根据该标准诊断的NAFLD活动度评分（NAFLD activity score,NAS）与患者肝病转归无关，并且与转氨酶相关性差，提示该诊断体系存在一些不足。因此，2012年病理学家尝试推出了新的NASH诊断标准（图1）[5]，该诊断标准与转氨酶具有更好的相关性。另一种分类方法将NAFLD分为4型：1型为单纯脂肪变；2型NASH，即脂肪变┼炎症（小叶和门脉区）；3型NASH，即脂肪变┼气球样变；4型NASH，即脂肪变┼纤维化。但是，后二型的诊断和分类标准还须在临床研究中进行大量验证。肝脏穿刺除了有创伤这个缺点以外，其标本只占肝脏体积的五万分之一，使得诊断价值受到影响。只有少部分NAFLD患者须考虑进行病理学诊断，其筛选流程见图2[4]。

表1 NASH的病理学诊断Table 1Pathological diagnosis of NASH

图1 NASH的病理学诊断新标准Figure 1New pathological diagnosis criteria of NASH

图2 需要病理学诊断的NAFLD患者筛选流程Figure 2Algorithm for the decision to perform liver biopsy in patients with presumed NAFLD

1.2NAFLD的无创性诊断

1.2.1肝脏脂肪变性的无创性诊断B超是应用最普遍的肝脏脂肪变性诊断方法，当脂肪变面积达到33％以上时，其灵敏度可以达到93％；脂肪变面积低于33％时，灵敏度仅为30％[4]。CT在诊断的灵敏性方面不优于B超。核磁弹性成像能够发现面积为5.56％的肝细胞脂肪变，准确率几乎高达100％ [6]，有望代替病理学检查。FibroScan检测是国际各指南推荐的肝脏脂肪定量检测方法，其受控衰减参数（controlled attenuation parameter,CAP）能够诊断10％以上的脂肪变，与脂肪变分级的相关性高达0.81[7]。FibroScan检测也有一定的缺点，例如只有M探头才能检测CAP，肥胖和超重患者检测失败率高；CAP值可能受到病因及体质量指数的影响；没有统一的cutoff值用于鉴别脂肪变严重程度，各级之间cutoff值差异无统计学意义等。

1.2.2肝脏炎症的无创性诊断如前所述，肝脏炎症诊断的“金标准”是NAS评分。大量研究表明，ALT正常的患者在病理学诊断的脂肪变、小叶性炎症、气球样变等方面差异无统计学意义[8-9]。ALT正常的NAFLD患者可以呈现从单纯性脂肪肝到显著的NASH和进展期肝纤维化的所有疾病谱[10]；而ALT异常的患者NAS常常达不到3分。因此，目前认为不能根据ALT来诊断或排除NASH。但是，一项以病理学诊断为标准的大型药物研究表明，无论是维生素E治疗组还是对照组，ALT的早期、持续下降均与NAS的改善直接相关，反之亦然，提示ALT作为炎症指标仍然具有重要意义[11]。NAFLD患者ALT通常升高1.5～4.0倍，且ALT＞AST；如果ALT＜AST，则提示向肝纤维化或肝硬化发展。血清角蛋白18也被用于炎症的诊断，但是其灵敏度和特异度仍低于ALT。

1.2.3肝纤维化的无创性诊断肝纤维化是NAFLD进展为肝硬化的最主要风险因素，因此其无创性诊断极为重要。影像学诊断中，最佳的诊断方法是核磁弹性成像，其诊断不同肝纤维化分级的灵敏度和特异度分别为85.4％和88.4％[12]。FibroScan诊断的灵敏度和特异度可以达到70％和84％[13]。在多个无创性肝纤维化诊断模型中，较好的是Fibrosis 4 index，其公式为：年龄（岁）×AST（U/L）/｛［PLT（×109/L）］×［ALT（U/L）］1/2｝。若该值＜1.30，进展期肝纤维化可能性小（阴性预测值90％）；若该值＞2.67，进展期肝纤维化可能性大（阳性预测值80％）；若该值为1.30～2.67，有进展期肝纤维化的可能，需要病理学检查确诊[14]。NAFLD fibrosis评分也具有较高的灵敏度和特异度。

1.3NAFLD进展风险预测发现疾病进展的风险因素非常重要，然后关于这一点并未达成一致。体质量增加是NASH进展的主要因素；代谢综合征（特别是糖尿病）、ALT持续升高、基线炎症评分高、Mallory小体等均与疾病进展密切相关。

2NAFLD的非药物治疗

NAFLD治疗的主要目标是改善胰岛素抵抗、防止代谢综合征及其相关终末期器官病变，从而改善患者生活质量和延长存活时间；次要目标是减少肝脏脂肪沉积，并避免因“二次打击”而导致NASH和肝功能失代偿；对NASH患者则须阻止肝病进展，减少或防止肝硬化、肝细胞癌及其并发症的发生[15]。NAFLD治疗方法分为3类：手术治疗、饮食和生活方式调整以及药物治疗。

对于病态肥胖患者（体质量指数＞40），可以考虑实施胃减容手术。手术能够显著改善NAFLD患者的组织学，75％的患者NASH缓解，34％的患者纤维化缓解，部分患者甚至出现肝硬化逆转。这是饮食和生活方式的调整无法实现的。

通过饮食和运动等生活方式调整改善脂肪肝的研究较少。一般认为体质量降低3％～5％，只能改善脂肪变；体质量降低超过10％，才能改善炎症[14]。总热量摄入量的控制最为关键，而食物中蛋白和脂肪的构成比例并不重要[16]。然而，即使在严格的临床研究中，也只有大约40％的患者能够实现饮食控制，大部分患者在研究开始的6个月后，体质量开始反弹，说明改变饮食习惯是非常困难的。

运动能够降低肝脏脂肪含量，降低血浆游离脂肪酸，改善NASH和纤维化。这是单纯的饮食控制无法做到的。运动呈现剂量效应，例如剧烈的运动如跑步要优于快走。脂肪肝患者更适宜进行抗阻运动，此种运动能够增加肌肉组织力量，而不是增加心血管系统的适应性，对心血管功能的要求也很低，对大多数人群（如肥胖人群）都适合。尽管没有体质量和内脏脂肪的下降，抗阻运动也能够提高胰岛素敏感性，改善糖的控制，促进脂肪氧化，并降低肝脏脂肪含量。此外，避免长时间静坐也非常重要，即使可以用运动进行弥补，但长时间静坐也会增加全因死亡率和胰岛素抵抗。因此，目前推荐有氧运动、抗阻运动与减少静坐相结合的方式[17]。

3NAFLD的药物治疗

2013年，美国食品药品监督管理局和美国肝病协会建立了联合工作小组，提出了NAFLD临床研究的临床终点、早期疾病的终点（标志物或转归）、死亡风险的替代标志物、基于或不基于肝脏穿刺的患者选择标准、安全性指标等。欧洲和美国食品药品监督管理局已经同意NASH作为一个治疗的适应证，可以按照药物开发的流程去研究，可以对早期NASH患者开展治疗，特别是那些有进展风险的患者。这些措施为进行NAFLD药物研发奠定了基础[18]。

目前，指南推荐的药物只有2个：维生素E和吡格列酮（pioglitazone）。只对于在恰当帮助下成功改变生活方式6个月至1年后体质量下降仍然少于5％～10％的患者，才考虑药物治疗。

3.1抗氧化剂——维生素E疗效最确切的抗氧化剂是维生素E。常规剂量为800 IU/d，疗程为48～96周。研究表明单独使用维生素E能够显著改善肝功能、肝组织学的脂肪变、炎症和NAS，即使对于体质量增加的患者，使用维生素E也能够降低肝脏的NAS或延缓其发展，总有效率约为40％[19]。该药物被美国推荐作为成年无糖尿病NASH患者的首选药物，但是不推荐用于合并糖尿病者、无肝脏活体组织检查（肝活检）资料的NAFLD患者以及NASH肝硬化或隐源性肝硬化患者。该药物是否能够改善肝纤维化尚有争议，并且停药半年后肝功能等各项指标容易反弹。此外，长期服用大剂量维生素会增加全因死亡率，增加50岁以上男性患前列腺癌的风险（连续应用3年以上），并增加发生出血性中风的风险，在治疗中须加以注意[19]。

3.2噻唑烷二酮类（TZDs）TZDs可通过与过氧化物酶体增殖物激活受体γ结合改善胰岛素敏感性而有效控制血糖，还可直接抑制肝细胞脂酰COA合成酶4的活性，抑制肝细胞合成脂肪，并使得脂肪组织重新分布。

TZDs主要代表药物有吡格列酮和罗格列酮（rosiglitazone）。罗格列酮由于其潜在的致膀胱癌和心血管疾病风险已经在多个国家限用或禁用。并且，研究表明其对脂肪肝无显著疗效。目前，美国非酒精性脂肪性肝病诊疗指南（2012年版）[15]仅推荐将吡格列酮用于无/有糖尿病的NASH患者的治疗（30 mg/d）。该药物能够显著改善NASH患者肝组织气球样变、小叶炎症和脂肪变，并且能够改善肝纤维化。有研究表明该药物3年疗程并不优于1年，提示如果达到了改善胰岛素抵抗的最好效果，则无法使疗效进一步提高。该药物可导致体质量显著增加（平均为3.99 kg），少数患者出现恶心、下肢浮肿或乏力等症状。停药3个月后肝脏生化学等指标容易反弹，但是体质量增加不能恢复。个别患者用药期间也出现脂肪性肝炎的反弹。此外，长期服药增加老年女性患者骨折和充血性心力衰竭的风险[17]。

3.3他汀类药物（statins）该类药物通过抑制甲基羟戊二酚辅酶A，抑制内源性胆固醇的合成，具有降低血胆固醇和低密度脂蛋白水平的作用。此外，他汀还具有独立的抗炎、抗氧化和抗血栓作用。低-中剂量他汀类药物在肝功能正常的高脂血症患者或肝功能正常及异常的脂肪肝患者中长期应用都是安全的。即使引起转氨酶升高也是短暂和轻微的，如果ALT＜3倍正常值上限，则无须停药，大部分患者的ALT即可恢复。但是应用高剂量他汀特别是亲水他汀（如普伐他汀和阿托伐他汀）则肝损伤的风险增加。不同他汀类药物的不良事件发生率不同，其中氟伐他汀风险最低。他汀很少引起严重肝损伤。目前，不推荐他汀类药物单独用于脂肪肝的治疗，但是如果合并高血脂，则可以安全使用。

3.4其他药物已经明确不推荐用于NAFLD治疗的药物包括贝特类降脂药、熊去氧胆酸、二甲双胍、罗格列酮、己酮可可碱、Ω3脂肪酸、奥利司他等。在国内，临床上经常应用的保肝药物包括多烯磷脂酰胆碱、甘草酸类制剂、水飞蓟素类、双环醇等。保肝药物作为辅助治疗主要用于：①NASH患者，临床上表现为血清转氨酶持续异常或肝活检存在炎症、坏死和纤维化；②尽管经过全面检查但原发病因不明的NAFLD，即隐源性脂肪肝；③单纯性脂肪肝基础治疗6个月仍无效或所采用的基础治疗可能会诱发和导致肝病恶化者。一般选1～2种保肝药物治疗半年以上，或用至血清转氨酶恢复正常以及影像学检查提示脂肪肝消退为止。抗炎保肝药物是指具有改善肝功能、促进肝细胞再生和（或）增强肝脏解毒功能等作用的药物，其分类尚无统一认识。

4NAFLD分级及其监测和治疗

将NAFLD分为0、1、2和3级，并针对每一级的特点进行监测、评估和治疗，使得NAFLD的诊治更加系统（表2）[4]。

表2 NAFLD分级及其监测和治疗Table 2Diagnosis,monitoring and management according to NAFLD stages

5结语

近年来NAFLD诊断和治疗方面取得了很大进步。新的病理学诊断标准的提出有助于解决病理学改变与生化学异常不相关的问题；在脂肪变性的面积、炎症损伤程度和纤维化分级的无创性诊断方面的进步为发现不良预后人群、筛选干预对象、监测疾病进展以及判断干预效果提供了更加准确便捷的手段。但是在药物治疗方面，尽管已经出台了明确的政策和指导原则，进展仍然十分缓慢，各大指南推荐的维生素E和吡格列酮这二个药物，疗效仍然不理想，并且须密切关注其不良反应。

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（2015-09-08收稿 2015-09-21修回）

（责任编委 李 军 本文编辑 王 姝）

Recent advances in diagnosis and treatment of non-alcoholic fatty liver disease

ZHANG Jing,HU Zhong-jie*
Department of Fatty Liver Disease,Beijing You′an Hospital,Capital Medical University,Beijing 100069,China

With the increased prevalence of nonalcoholic fatty liver disease(NAFLD)and increasingly comprehensive understanding of the harm of this disease,the great progress in the diagnosis and treatment of NAFLD has been made rapidly.This paper first introduces the new NAFLD pathological grading systems and pathological examination indications.Then,it summarizes the currently used methods and the recent progress of noninvasive diagnosis of liver steatosis,inflammation and fibrosis,and the risk factors of disease progression.Next,it describes the key points of diet control,and introduces combined ways to do exercises,namely,resistance training,aerobic exercises and avoiding sedentariness.It also covers the advantages and disadvantages of two key drugs--vitamin E and pioglita-zone.Finally,this paper gives a brief introduction to the monitoring and treatment strategy for NAFLD according to the stages of the dis-ease.

non-alcoholic fatty liver disease;diagnosis;therapeutics

R575.5

A

1007-8134(2015)05-0000-00

10.3969/j.issn.1007-8134.2015.05.000

100069，首都医科大学附属北京佑安医院脂肪性肝病诊疗中心（张晶、胡中杰）

胡中杰，E-mail:13501366613@139.com

*Corresponding author,E-mail:13501366613@139.com