实施新修订药品生产质量管理规范过程中药品技术转让研究相关要求浅析

·药事管理·

实施新修订药品生产质量管理规范过程中药品技术转让研究相关要求浅析

刘军田，冯巧巧，谢纪珍，李泮海

(山东省食品药品监督管理局审评认证中心，山东 济南 250013)

摘要：本文分析了实施新修订药品生产质量管理规范过程中药品技术转让研究相关要求和需要重点关注的问题，对药品技术转让涉及的生产工艺、质量以及稳定性研究的重点内容进行了分析说明。

关键词：修订；药品生产质量管理规范；药品技术转让

作者简介：刘军田，男，副主任药师，研究方向：药品审评，E-mail:liujuntian@sdfda.gov.cn

中图分类号：R951文献标识码：A

Analysis of correlated requirements on study of drug technology transfer in process

of practicing new revised GMP

LIUJun-tian，FENGQiao-qiao，XIEJi-zhen，LIPan-hai

(ShandongCenterforDrugEvaluation&Certification,Jinan250013,China)

Abstract：This article analyzed the correlated requirements on study of drug technology transfer in process of practicing new revised GMP and the problems of needing to focus.The production technology, quality and stability study of drug technology transfer involved were analyzed and described.

Key words:Revise;GMP;Drug technology transfer

2013年2月，《国家食品药品监督管理局关于做好实施新修订药品生产质量管理规范过程中药品技术转让有关事项的通知》(国食药监注〔2013〕38号)确定了可以进行药品技术转让的三种情形及不能进行技术转让的五种情形，同时明确了相关的工作程序及要求等。2013年10月，《关于实施新修订药品生产质量管理规范过程中药品技术转让工作有关要求的通知》(食药监办药化管〔2013〕101号)就后续具体实施工作进行了细化，明确了工作流程、申报资料项目及要求、审查审评要点等[1]，强调对技术转让补充申请的审评应严格按照38号文件要求，重点关注技术转让前后药品质量的一致性，技术转让过程不得涉及国家总局审评审批事项内容的变更(如修改药品注册标准、改变影响药品质量的生产工艺等)。为方便申报单位开展药品技术转让研究工作，根据国家总局药品技术转让培训材料以及笔者的理解，现就药品技术转让研究相关要求进行分析，供研究人员参考。

1生产工艺研究

1.1化学药品化学原料药应在起始原料、合成路线、工艺参数、试剂级别等方面保持一致[3]；制剂应在处方、制备工艺、工艺参数等方面保持一致。转让前后主要原辅料、起始原料、试剂等来源一般不应发生变更，若来源有变更的，应充分评价变更的合理性、必要性并进行相关研究，如研究显示转让双方产品的质量一致则可进行变更。另外由于技术转让不可避免地会涉及设备等的替代、更新等，可能同时需要对某些工艺参数进行微小调整，应有充分的理由并提供验证性研究资料。

1.2中药中药一般成分比较复杂，仅通过最终产品的对比很难说明其质量的一致性。中药品种技术转让应根据品种特点，按照单元操作(如前处理、提取、浓缩、干燥、成型等)逐一进行工艺对比研究，如前处理可在处理方法、过程、饮片规格、粉碎收率等方面进行对比研究，提取可在提取用溶媒及用量、次数、温度、时间、得率等方面进行对比研究，浓缩或干燥可在工艺原理、温度、时间、终点控制指标或方法、浓缩或干燥得率等方面进行对比研究，成型工艺可在生产过程、操作步骤等方面进行对比研究[4]。

转让前后处方组成药味、用量、工艺路线、工艺参数不得改变，生产设备原理应一致。炮制品应明确具体炮制方法、炮制标准等，转让双方的饮片标准、炮制方法、炮制标准等应相同。基原、入药部位等应相同，多基原的中药饮片，如转出方使用同一种或几种按照一定比例混合使用的，转入方应保持一致。转让前后中药材、中药饮片等来源一般不应发生变更，如来源有变更，应评价变更的合理性，如研究显示转让双方产品的质量未受影响，则可进行变更。

1.3原则上转入方生产规模应在转出方的1/10～10倍之间。应该说该范围是相当宽泛的，实际上若转让前后生产规模相差太大可能会导致某些工艺参数的变更(例如物料加热时间延长或缩短等)，因此转让前后生产规模不宜相差太大，以免出现影响药品质量的生产工艺或者工艺参数的变更。

2质量研究

由于审评权限限制，省局审评的药品技术转让事项不允许申报单位修订质量标准，技术转让前后产品所执行的标准应一致。对于一些执行标准偏低的品种，申报单位需研究增加必要的对比研究项目，以更全面地证明转让前后产品质量的一致性。应根据产品所执行标准和增加的研究项目对转让前后产品进行全面的质量对比研究。

化学药品质控项目偏低的情况主要是指质量标准中缺少杂质(主要指有关物质)、溶出度(或释放度)检查等关键质量指标。对于此种情况，需根据品种情况适当增加研究项目。对于杂质来说，若经过研究转入方产品杂质种类和含量均未超出转出方产品，或者转入方产品虽出现新杂质但未超过鉴定限度的，均可以认可。溶出度对比研究方面，应考虑通过方法学研究确认原检测方法(包括溶出方法、介质、转速等)是否适用于转入方的产品，如果不利于有效控制产品溶出特性(如溶出介质中含有有机溶剂或者较高浓度的表面活性剂、转速过高等)，应通过比较研究修订完善或者重新建立溶出度检查方法，对转让前后产品的溶出(或释放)行为进行比较研究。对于溶出(或释放)行为是否一致的判断标准，目前已有相关的指导原则和成熟的方法可供参考，在此不再赘述。

对于中药品种技术转让，一般以下几种情况需要增加对比研究项目并提供方法学验证资料：一是未建立中药药味含量测定的。应首选君药、贵重药等建立含量测定项目，如君药、贵重药等确实无法建立的，在有可靠研究资料基础上可以选择臣药及其他处方量较大的药味；二是中西药复方制剂未建立化学药品含量测定和溶出度检查的。应针对处方中的化学药品建立含量测定和溶出度检查项。如确实无法建立的则需提供详细的研究材料；三是含有毒性饮片未建立质控方法的。应建立毒性饮片的质量控制指标，如含量范围等。

在产品所执行质量标准方法学验证方面，如转让前后处方工艺、原辅料来源、关键设备等均未发生变更的，可不必对分析方法进行验证，仅需要简要说明转让前后各分析方法的一致性情况即可；如发生任何变更的，需对有关物质、溶出度、含量等重要项目检测方法的适用性进行分析，并根据分析结果确定是否需要进行全面的方法学验证。

3样品检验报告

应按照品种所执行标准全部项目进行检验并提供检验报告。检验数据能用数字表达的要写明具体数值，尽量不要用“符合规定”等模糊方式表达。

智能化控制系统在电气工程中应用的最大意义就是强化了电气工程的控制水平，智能化技术使得电气系统整体运行控制水平得到了提高，并且结合相关程序与信息数据分析的能力，可以及时诊断出电气工程运行中存在的故障问题、故障隐患，在故障问题没有进一步扩展的情况下自动化的调整，使得电气工程可以恢复到健康运行状态中。消除了很多突发情况对电气工程运行可能造成的干扰，使得工程运行成效得到了保障。

4稳定性研究

如果转入方药品处方、生产工艺、主要工艺参数、原辅料来源、生产规模、直接接触药品的包装材料和容器等与转出方保持严格一致的，可无需提交稳定性试验资料，如有任何变更的需提供连续生产的至少3个批次产品3～6个月加速及长期稳定性试验资料，试验条件和考察项目应符合相关指导原则的规定，重点对溶出度、含量、杂质种类及杂质含量等能反映产品质量变化的项目进行评价，并与转让前产品的稳定性情况进行比较研究。对于与转让前产品以往的稳定性研究数据进行比较的，需考虑以往稳定性试验条件和考察项目等是否符合当前的技术要求。与检验报告要求相同，各考察数据能用数字表达的应写明具体数值，这样能够更直观地根据稳定性数据的变化趋势来判断产品的稳定性情况。

5直接接触药品的包装材料/容器选择依据及质量标准

应提供转出方和转入方直接接触药品的包装材料和容器来源资料，转让前后包材应一致，不允许对包装材料/容器进行变更。

药品技术转让是国家为推动新修订药品GMP顺利实施，促进医药企业资源优化配置和产业升级的重要举措，相关企业要抓住时机[5]，将真正符合企业发展需要的品种通过技术转让的形式转入。国家总局对药品技术转让的申报、受理、审评、审批等均制定了严格的程序和标准，转入方在进行技术转让前应进行充分调研，对于一些可能不具备转让条件的品种，如证明性文件不齐全、工艺不完善以及多年不生产的品种等，转入方应充分关注转让过程中存在的风险[6]。

参考文献：

[1]田晓娟,张苏,张雪,等.实施新修订药品生产质量管理规范过程中药品技术转让工作[J].首都医药,2014,21(6):7-8.

[2]罗立宇,田晓娟,于震,等.中药药品技术转让补充申请的审查要求与注意事项[J].首都医药,2011,18(14):13.

[3]张苏,田晓娟,张雪,等.实施新修订药品GMP过程中的化药药品技术转让相关技术要求解读[J].首都医药,2014,21(22):5.

[4]于震,田晓娟,周立新,等.实施新修订药品GMP过程中的中药技术转让相关技术要求[J].首都食品与医药,2015,22(2):7-8.

[5]赵灿培,王金陵.从注册法规角度分析药品技术转让的时机及方式[J].中国药业,2013,22(6):1-2.

[6]乔羽,褚淑贞.我国药品技术转让中存在的问题及对策研究[J].上海医药,2014,35(13):65-66,80.