甲磺酸伊马替尼致药物性肺损伤1例

穆维静，任晓蕾，张黎，张海英*，冯婉玉

1.北京市普仁医院药剂科，北京 100062；2.北京大学人民医院药剂科，北京 100044

1 病例介绍

患者男，59岁，因“活动后气短2月，咳嗽咳痰1周”于2014-04-25收入我院。患者入院6个月前确诊为慢性粒细胞白血病(chronic myelocytic leukemia CML)，口服甲磺酸伊马替尼片(格列卫)400m g，qd，入院2月余前更换剂型,改为甲磺酸伊马替尼胶囊。不久后因“感冒”后出现活动后气短，上1层楼即可出现，伴胸闷，无发热，无咳嗽咳痰，无胸痛心悸，无咯血，无夜间阵发呼吸困难。1月余前查胸片示“双肺纹理增重，多发斑片状模糊影，考虑双肺多发感染”，予以头孢克洛(希克劳)口服1周后症状无缓解，加用左氧氟沙星(左克)静脉输注。10d后复查胸片未见病变吸收，2014-04-17改为头孢哌酮舒巴坦钠(舒普深)静脉输注，7d后症状无明显缓解，且出现咳嗽，咳黄色粘痰，为进一步诊治收入我院。

入院查体：T：36.8℃，R：21次/分，P：78次/分，BP：115/75mmHg。双肺呼吸音粗，右肺呼吸音低，左下肺可闻及少许湿啰音。左下肢可凹性水肿。

实验室检查：血气(未吸氧)：pH 7.43, PaO266mmHg, PaCO237mmHg, HCO3-24.6mmol/L, SpO293%。血常规：白细胞：5.78(109/L)，中性细胞百分比：68.4(%)，血红蛋白含量：124(g/L)，血小板计数：165(109/L)。生化21：总蛋白：57.8(g/L)，白蛋白：32.9(g/L)，钙：1.99(mmol/L)。胸片：双肺多发感染，与2014-04-24胸片比较加重。PCT、CRP化验结果不支持细菌、病毒等病原体感染，CMV、感染三项、EBV结果均未见异常。入院诊断：肺部弥漫性病变性质待查、慢性粒细胞性白血病(慢性期)。

入院后给予对症止咳，支持治疗。结合患者既往病史、入院化验、影像学检查考虑为药物性肺损伤不除外，停用甲磺酸伊马替尼(格列卫)。入院第4天胸部CT(2014-04-28)示：双肺支气管血管束增粗，双肺沿支气管走行可见多发斑片状、索条样、结节样高密度影，边缘模糊不清，支气管管壁增厚，局部支气管受牵拉扩张，考虑为间质性病变，符合甲磺酸伊马替尼导致药物性肺损伤表现，加糖皮质激素甲泼尼龙80mg qd静滴抗炎治疗，入院第9天复查胸部正侧位(2014-05-03)：双肺多发感染，与2014-04-25胸片比较减轻。静点甲基强的松龙7d后，患者气短症状较前明显改善，无发热、咳嗽、咳痰等感染症状，改为泼尼松40mg qd口服抗炎治疗。入院第13天请血液科会诊建议在应用激素的同时，加用甲磺酸伊马替尼(格列卫)400mg qd治疗CML。入院第14天复查胸部正侧位(2014-05-08)：双肺多发感染，对比2014-05-03胸片，右肺病变略有吸收，左肺病变无变化。患者胸片提示较前好转，病情平稳出院，院外继续口服强的松抗炎治疗，逐渐减量。

2 讨论

本例患者为中年男性，无慢性肺部疾病史，无药物过敏史，使用甲磺酸伊马替尼(格列卫)前X线胸片未经明显异常，用药3个月后，患者感冒后出现活动后气短，上1层楼即可出现，伴胸闷，无发热，无咳嗽咳痰，先后应用多种抗菌药物效果不明显。结合患者既往病史、入院化验、影像学检查考虑为药物性肺损伤。停用甲磺酸伊马替尼，给予糖皮质激素抗炎治疗后，症状明显好转出院。因此考虑患者间质性肺炎与甲磺酸伊马替尼相关。

甲磺酸伊马替尼是一种选择性酪氨酸激酶抑制剂，抑制BCR-ABL，C-KIT蛋白和PDG FR蛋白等与底物磷酸化，使细胞增殖受到抑制，诱导细胞凋亡。2001年5月被FDA批准用于治疗CML，现广泛用于CML的慢性期，加速期和应急期治疗。目前已知主要不良反应是血液学毒性和非血液学毒性。血液学毒性包括白细胞、血红蛋白和血小板减少，程度与用药剂量和CML的病期有关，非血液学毒性常见恶心、呕吐、腹泻、肌痛和肌痉挛、水肿和水钠潴留等[1]。一般来说，患者对甲磺酸伊马替尼的耐受性良好，不良反应较轻微，有报道称甲磺酸伊马替尼因不良反应停药率在慢性期CML患者为1%，加速期为2%，急变期为5%[2]。据报道，甲磺酸伊马替尼导致肺损害的发生率为1%，未出现因有害事件引起的病例[3]。其引起肺部并发症常见胸腔积液、呼吸困难、咳嗽少见，而间质性肺疾病更为罕见。国内于洪霞等[4]报道1例由甲磺酸伊马替尼致间质性肺炎1例，国外Ohnishi K[5]曾报道27例服用甲磺酸伊马替尼引起间质性肺病。

药物性肺损伤的诊断主要依赖于临床表现、胸部X线及CT扫描等影像学表现，并且要排除其他疾病如肺部感染、肺癌进展期等。国外Ohnishi K报道的27例患者服用导致间质性肺炎的平均时间为49d，提示不良反应易发生在用药早期，同时指出甲磺酸伊马替尼诱发间质性肺病与用药时间及每日用药剂量并无特异性关系。

甲磺酸伊马替尼致药物性肺损伤的发病机制尚不明确。多数作者认为甲磺酸伊马替尼引起间质性肺病是由于药物引起的超敏反应或是因药物的本身的药理作用所致。Yamasawa等[6]指出甲磺酸伊马替尼通过抑制PDGF受体磷酸化，阻碍II型肺泡上皮增生、肺泡上皮修复，从而导致肺损伤。

甲磺酸伊马替尼的绝大多数不良反应为轻到中度，支持对症治疗可缓解，严重的不良反应可减量或暂停治疗，缓解后应逐渐恢复用药[7]。目前，甲磺酸伊马替尼导致的肺损伤治疗无特殊办法。一旦发现，首先应停用甲磺酸伊马替尼，其次可使用糖皮质激素和氧疗等对症支持治疗。本例患者使用甲泼尼龙80mg qd ivgtt治疗7d后改为泼尼松40mg qd po，患者胸片提示较前好转。

本例提示临床医生，虽然甲磺酸伊马替尼作为重要的治疗CML药物被广泛应用，但是治疗期间肺毒性风险却不容忽视，建议使用甲磺酸伊马替尼前进行利益/风险评价，定期检测肺功能，以减少和及时发现肺毒性。一旦临床诊断为药物性肺损伤，应及时减量或停药，尽量避免造成肺部不可逆病变。多数患者停药后可缓解，严重者可短期使用糖皮质激素治疗。

[1] 吴洪斌, 陆益, 陆国椿.甲磺酸伊马替尼的不良反应及预防处理[J].中国新药杂志, 2006, 15(22): 1923-1925.

[2] 秦丽影, 袁冰, 于芝颖.蛋白酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物的作用机制及不良反应[J].中国医院药学杂志, 2009, 29(2): 152-154.

[3] 弦間昭彦.抗肿瘤药的药物性肺损害[J].日本医学介绍, 2007, 28(3): 113-115.

[4] 于洪霞, 赵亚滨, 何娟.甲磺酸伊马替尼致间质性肺炎1例并文献复习[J].中国医科大学学报, 2013, 42(9): 856-857.

[5] Ohnishi K, Sakai F, Kudoh S, et al. Twenty-seven cases ofdruginduced interstitial lung disease associated with imatinibmesylate[J]. Leukemia, 2006, 20: 1162-1164.

[6] Yamasawa H, Sugiyama Y, Bando M, et al. Drug-induced pneumonitis associated with imatinibmesylate in a patient with idiopathic pulmonary fibrosis[J]. Respiration, 2008, 75(3): 350-354.

[7] 刘兵城.酪氨酸激酶抑制剂治疗慢性髓性白血病不良反应的处理[J].中国处方药, 2013, 11(3): 36-39.