大剂量炔诺酮致眼底病变1例和文献分析

刘瑞凝，尹燕春

1.北京和睦家医院药剂科，北京 100016；2.清华大学第一附属医院干部科，北京 100016

早在1972年Schenker和W ilensky就分别关注口服避孕药引起的微静脉血栓问题[1,2]，而大剂量孕激素类药物导致的眼底血栓形成和继发的视网膜病变尚未见有中文报道。本文是作者在工作中遇到的1例少见的因服用大剂量炔诺酮突然停药后出现的视网膜病变。因此，拟结合Medline收录的类似文献，总结和提炼孕激素导致的视网膜血栓及继发的渗出性视网膜病变的表现、机制、特点和临床处置办法，供临床参考。

1 病例资料

患者为41岁女性，因为功能性子宫出血而在当地医院(山东济宁)接受大剂量炔诺酮(上海信谊制药厂，0.625mg/片)治疗，每天服用10mg(16片)，连续服用21d，然后停药7d。在服用3个疗程后停药，患者突然出现左眼视野变形、缺失。查眼底提示左眼视网膜静脉变粗、肿胀、曲张，伴2处视网膜出血和轻度视盘水肿。

患者既往体健，无高血压、糖尿病、冠心病和血脂异常，无其它药物应用史，无外伤史。患者之前左眼和右眼视力分别为1.2和1.5，从事口腔科根管治疗等精细工作。患者因为功能性子宫出血接受口服大剂量炔诺酮治疗。出现视觉异常后患者先后在当地、北京等多家医院的眼科寻求治疗，包括卵磷脂络合碘(沃丽汀)、抗炎等治疗，后来接受雷珠单抗注射液(10mg/m L，每瓶装量0.20m L)治疗1次。目前患者左眼视力稳定在0.2。

2 文献报道

以“炔诺酮”“孕激素”或“口服避孕药”和“眼底病变”检索中文的万方数据库和同方数据库，未发现有相关报道。Medline数据库有少量相关文献。

而Radnót等[3]于1973年第一次报道了口服避孕药引起眼科相关的不良反应。目前，文献报道证实了复方口服避孕药[4-6]、事后紧急避孕药[7]、激素替代治疗[8]和大剂量的孕激素[9,10]都可能导致视网膜静脉栓塞。

Friedman等[4]报道了3例患者口服复方避孕药(醋酸炔诺酮3.0mg和炔雌醇 0.08mg)后出现了单眼的视野模糊或突然视力丧失。Leong等[3]报道1例女性服用避孕药后出现了中央视网膜静脉栓塞。Perry 等[6]报道了1例17岁女孩服用避孕药Ortho-Novum(每片含乙炔基雌二醇0.035mg，炔诺酮1.0mg)8个月后，其左眼视敏度降至6/9(20/30)，眼底检查提示睫状视网膜动脉分支处出视网膜水肿，导致出现了中心盲点暗点。患者停药后视敏度提高到了6/6(20/20)。

Lake等[7]在1999年报道了1例33岁女性患者，主诉右眼视觉模糊10余天，症状出现在患者服用事后紧急避孕药PC4(每片含炔诺酮500 μg，炔雌醇50μg，服用方法：72h内服用2片，12h后再服用2片)第2天醒来后出现右眼视力模糊。患者既往无眼病和其它病史，无其它血栓危险因素。眼底镜检查确认右眼视网膜静脉栓塞，随后的荧光素血管造影证实了这一诊断。患者接受阿司匹林75mg，qd治疗，8周后眼底检查恢复正常。

Lanzetta等[9]报道了1例30岁吸烟女性，在怀孕16周后右眼出现中心旁暗点，怀疑为弓形体视网膜炎而就诊。患者之前曾出现短暂的黒朦，第8周出现了先兆流产，因此患者接受了2周的己酸羟孕酮(250mg/d)静脉注射治疗。眼底检查提示右眼底小范围的微动脉阻塞和大面积的脱脂棉样斑块(cottonwool patch)，视野检查显示在缺血的视网膜区域存在绝对的黄斑旁暗点。患者此前应用含雌二醇和孕激素的口服避孕药5年。实验室检查患者的凝血功能没有异常。妊娠本身就是一个高凝状态，合用大剂量的孕激素保胎治疗可能是造成眼底病变的主要因素。Osborne 等[10]报道了1例32岁女性患者，主诉醒来后发现左眼视物模糊1天。患者是健康的非吸烟者，既往无眼科和其它疾病史，也没有服用药物。但是患者为了婚礼，在发病前1天早上服用了15mg的炔诺酮(Utovlan)来推迟月经。眼底检查发现，中心视网膜堵塞导致的眼底病变，荧光素血管造影也证实了这一诊断。患者右眼正常。进一步的检查排除了患者可能有的其它静脉血栓危险因素。患者接受阿司匹林75mg，qd治疗，6周后眼底检查恢复正常，但是6个月后视物模糊现象仍然没有完全缓解。

3 机制分析

研究发现[11]，大剂量的合成孕激素可能破坏血管内皮细胞，影响血管重构过程：(1)影响脂代谢而促进了动脉粥样硬化的发展；(2)下调前列环素的表达，影响了前列环素扩张血管和抑制血小板聚集的活性，诱导血栓形成；(3)升高弹力蛋白水平而导致动脉壁增厚。上述因素可能最终导致血管阻塞。

4 临床处置

本例患者在发病后迅速给予对症支持治疗，包括卵磷脂络合碘(沃丽汀)治疗视网膜中央静脉阻塞，同时给予局部的抗感染治疗。后又接受了血管内皮细胞生长因子(VEGF)抗体雷珠单抗治疗，控制新生血管的形成。这些实验性的治疗对类似疾病的治疗也有参考价值。

炔诺酮因为其较强的雄激素作用，容易导致多毛、血脂异常等不良反应，临床已经较少使用，但是临床仍然应用含有合成孕激素的各种药物，如口服避孕药、事后紧急避孕药、激素替代治疗药物等。因此建议临床在使用这类药物时要遵循以下建议[12,13]：(1)在应用大剂量孕激素类似物时要评估患者的静脉血栓危险因素：静脉血栓史、手术史、一级亲属＜45 岁时发生深静脉血栓(VTE)、不能活动、妊娠、产褥期(21天内)、吸烟、高血压、高血脂、肥胖、糖尿病、脑卒中、血栓家族史等。实际上，世界卫生组织[13]在口服避孕药使用指南中指出，除上述情况外，下列患者同样应该禁用含孕激素的口服避孕药：抗磷脂抗体阳性、偏头痛、严重肝病、乳腺癌等；(2)一旦出现视物模糊应立即停药，行眼底检查和造影确认后可应用阿司匹林75mg，qd治疗2个月左右。

[1] Schenker JG, Ivry M, Oliver M. Theeffectoforal contraceptivesonmicro circulation[J]. Obstet Gynecol, 1972, 39(6): 909-916.

[2] W ilensky RJ, Hubbard TB Jr. Thrombosis of the digital vessels secondary tooral contraceptives. Am J Obstet Gynecol. 1972 Aug 15;113(8): 1137-1138.

[3] RadnótM, Follmann P. Ocular side-effects of oral contraceptives[J]. Ann Clin Res. 1973, 5(4): 197-204.

[4] Friedman S, Golan A, Shoenfeld A, Goldman J. Acute opthalmologic complications during the use of oral contraceptives[J]. Contraception. 1974, 10(6): 685-692.

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[6] Perry HD, Mallen FJ. Cilioretinal artery occlusion associated with oral contraceptives[J]. Am J Ophthalmol. 1977, 84(1): 56-58.

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[13] WHO. Medical eligibility criteria for contraceptive use. 4th ed. Geneva: WHO. 2010[EB/OL]http: //www. who. int/reproductivehealth/pub lications/fam ily_p lanning/9789241563888/en/. 2013-8-21/2014-10-28.