2014年美国FDA批准的新分子实体与评价：心血管系统疾病、呼吸系统疾病和糖尿病治疗用药

孙树森，马翔，赵志刚

1.美国西新英格兰大学药学院，美国 马萨诸塞 01119；2.北京大学第三医院药剂科，北京 100191；3.首都医科大学附属北京天坛医院药剂科，北京 100050

在过去的2014年中，FDA批准了41个新分子实体(New molecular entity)和新的治疗用生物制品(New therapeutic biological products)。本系列文章将对这些新药按医学治疗领域进行简要介绍和评价，并简要总结其在相应治疗领域的地位。本文将介绍和评价其中的2个心血管系统疾病治疗药物、3个呼吸系统疾病治疗药物和4个糖尿病治疗药物。

1 心血管系统疾病治疗药物

1.1 沃拉帕沙 沃拉帕沙(Vorapaxar)是一种在血小板上表达的蛋白酶激活受体-1(PAR-1)的可逆性拮抗剂，与阿司匹林和/或氯吡格雷联合使用可降低有心肌梗死或外周动脉疾病病史患者发生血栓性心血管事件的风险。临床试验已经显示该药可降低心血管死亡、心肌梗死、卒中和急性冠状动脉血运重建的复合终点的发生率。沃拉帕沙是口服片剂，服用后1～2h达血药浓度峰值。通过CYP3A4和CYP2J2代谢消除，应避免与CYP3A的强抑制剂(如酮康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、克拉霉素、奈法唑酮、利托那韦、沙奎那韦、奈非那韦、茚地那韦、波普瑞韦、特拉匹韦、泰利霉素和考尼伐坦)或CYP3A的强诱导剂(如利福平、卡马西平、圣约翰草和苯妥英)同时使用。主要排泄途径是通过粪便排泄，末端消除半衰期为8d。

FDA对沃拉帕沙的批准是基于1个长达3年的多国家参加的Ⅲ期双盲对照临床试验(TRA 2oP-TIM I 50)[1]。该试验纳入26449例患有外周动脉疾病、心肌梗死或缺血性卒中病史患者，患者被随机分为沃拉帕沙或安慰剂组(每一组患者同时服用标准抗血小板治疗药物)。2年后，数据和安全监督委员会(DSMB)建议缺血性脑卒中病史患者停止继续服用沃拉帕沙，因为在这类患者中发现其使用增加颅内出血风险，所有其他患者试验则继续进行。试验结束时，根据意向性治疗分析，包括卒中患者，沃拉帕沙相比于安慰剂显著降低了心血管死亡、心肌梗死或卒中(主要复合疗效终点)[9.3 % vs 10.5 %；RR：0.87；95 % CI：0.80-0.94；P<0.001]。在心肌梗死亚组中，对于17779名心肌梗死病史患者研究结果表明，沃拉帕沙相比于安慰剂显著降低了主要终点(8.1 % vs 9.7 %；RR：0.80；95 % CI：0.72-0.89；P<0.0001)[2]。在外周动脉疾病亚组中，3787例外周动脉疾病患者研究结果表明，沃拉帕沙并不比安慰剂更有效的预防初级终点事件，但它显著降低了由于急性肢体缺血的住院比率(2.3 % vs 3.9 %；RR：0.58；95 % CI：0.39-0.86；P=0.006)和外周动脉血管重建术(18.4 % vs 22.2 %；RR：0.84；95 % CI：0.73-0.97；P= 0.017)[3]。

沃拉帕沙有出血风险黑框警告，禁忌证包括既往卒中病史、短暂性脑缺血发作、颅内出血以及活动性出血等。临床试验中沃拉帕沙比安慰剂有显著增加的中度或严重出血(4.2 % vs 2.5 %)和颅内出血(1.0 % vs 0.5 %)。应避免与华法林或其他抗凝血药联合使用，以降低出血风险。其他主要的不良反应是贫血、抑郁症和皮疹。沃拉帕沙在FDA妊娠药物分级中为B类，应避免在哺乳期使用。尚未确定在儿童患者使用的安全性和疗效。严重肝功能受损患者慎用。

药品评价/治疗地位：心脏病患者具有更高的心血管事件风险，包括心肌梗死、卒中和心血管疾病造成的死亡。所有急性冠脉综合征患者，不论是否接受经皮冠状动脉介入治疗，都应接受1年期双重抗血小板(DAPT)治疗，阿司匹林联合P2Y12抑制剂(氯吡格雷、普拉格雷或替卡格雷)。与氯吡格雷相比，普拉格雷和替卡格雷更有效，但有更高的出血风险。外周动脉疾病患者的标准治疗是单用阿司匹林，如果患者不耐受阿司匹林，可以使用氯吡格雷。尽管使用阿司匹林联合P2Y12抑制剂治疗，血小板仍然可能活化，因而可以解释DAPT标准治疗下动脉粥样硬化复发事件。凝血酶是最有效的血小板活化抑制剂，通过蛋白酶激活受体直接作用于血小板。沃拉帕沙是首个 PAR-1拮抗剂家族的抗血小板药物，通过作用于与阿司匹林、P2Y12抑制剂不同的机制，来抑制与凝血酶相关的血小板聚集[4]。尚无关于沃拉帕沙作为单药治疗或替代P2Y12抑制剂二线治疗地位的临床研究。在心梗后患者药物治疗中，沃拉帕沙不应代替阿司匹林或P2Y12抑制剂，而应当与标准抗血小板药物(阿司匹林和/或氯吡格雷)联合使用。沃拉帕沙与其他抗血小板药物联用的临床经验有限。沃拉帕沙联合标准治疗(阿司匹林和/或氯吡格雷)是否优于阿司匹林和普拉格雷或阿司匹林和替卡格雷联合治疗仍有待研究[5]。

1.2 屈昔多巴 屈昔多巴(D roxidopa)批准用于成人神经源性体位性低血压(Neurogenic orthostatic hypotension，NOH)的治疗。NOH可导致患者直立倾斜或站立时血压下降从而引起头晕、头昏、视力模糊、疲劳和昏厥等致衰症状。NOH源于患者初级自主神经衰竭(帕金森氏病、多系统萎缩和纯自主神经衰竭)，多巴胺β-羟化酶缺乏或非糖尿病植物神经病变，NOH是一种罕见的、慢性疾病。屈昔多巴对NOH的治疗作用的确切机制尚不清楚，其中之一可能是药物经多巴脱羧酶直接代谢为去甲肾上腺素，进而通过诱导外周动脉和静脉血管收缩增加血压。FDA通过快速审批程序批准屈昔多巴上市，该程序对于屈昔多巴适应证的批准仅是基于其短期缓解头晕的临床疗效数据，这些短期数据预示其可能具有良好的缓解头晕的长期疗效。快速审批程序可为患者提供急需的治疗药物，与此同时药厂应进行药物长期治疗的临床试验，继续对药物的长期疗效进行验证。屈昔多巴的有效性是建立在两个历时两周的临床试验。与安慰剂组相比，NOH患者服用治疗药物后症状得到改善并提高了日常活动能力。屈昔多巴超过2周的治疗效果尚不确定。应对患者定期评估以确定该药可否继续改善患者的症状[6]。临床试验中患者最常见的不良反应为头痛、头晕、恶心、血压升高和疲劳。黑框警告警示屈昔多巴具有导致患者平躺血压升高的风险(仰卧位高血压)。该风险在有原发性自主神经功能障碍患者中很常见，并可导致卒中事件发生。应提醒患者睡眠时需抬高头部和上身。在治疗之前和治疗期间应监测仰卧血压，在增加剂量时应更频繁监测血压。

屈昔多巴起始剂量为每次100mg，每日3次；最高每次600mg，每日3次。屈昔多巴是FDA妊娠药物分级C类，应避免在哺乳期妇女中使用。尚未确定在儿童患者使用的安全性和疗效。药物及其活性代谢产物经肾清除，严重肾功能受损患者临床使用经验有限。

药品评价/治疗地位：NOH治疗的目标是改善患者症状而不是恢复正常的血压，手段包括药物和非药物治疗。药物治疗包括早前FDA批准的α1受体激动剂米多君(Midodrine)。米多君于1996年获批用于NOH，其疗效仅基于其对NOH患者站立收缩压的改善(1分钟站立收缩压)，其对患者症状改善和提高日常生活活动能力的临床疗效需开展相应的临床研究来评估。相关临床试验在2012年才开展，尚无结果[7]。鉴于这种情况，FDA目前要求治疗体位性低血压的药物，临床疗效终点应是患者症状的改善，而不仅仅是站立收缩压的变化。临床试验表明，屈昔多巴短期使用可增加站立收缩压并改善NOH患者症状。屈昔多巴和米多君均具有增加患者仰卧位血压的副作用。屈昔多巴长期使用的有效性，尚需临床试验和使用予以确定。

2 呼吸系统疾病治疗药物

2.1 奥达特罗 奥达特罗(Olodaterol)是长效β2受体激动剂(LABA)，用于缓解慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的气导阻塞症状。奥达特罗经口吸入使用，每日一次，为维持治疗使用，不能用于COPD急性加重或哮喘治疗。

该药的批准是基于4个相同的、为期48周的随机双盲临床试验结果[8,9]。试验纳入3104例中度至重度COPD 患者，其中大部分患者还同时服用其他治疗肺部疾病的药物。患者被随机分为治疗组(奥达特罗，5μg，每日1次)，对照组1(福莫特罗，12μg，每日2次)和对照组2(安慰剂)。疗效终点包括FEV1 AUC(0-3h)和FEV1谷值。与对照组相比，在试验12和24周，奥达特罗显著增加FEV1 AUC(0-3h)和FEV1谷值。奥达特罗与福莫特罗的疗效和不良反应无显著差异。与安慰剂组相比，奥达特罗可改善患者呼吸道症状，并减少白天和夜间COPD急性缓解药物的使用。

临床试验中，常见的不良反应包括鼻咽炎、上呼吸道感染、支气管炎、泌尿系感染，咳嗽、头晕、皮疹、腹泻、腰痛和关节痛。全身性不良反应通常是温和的，但可以包括骨骼肌肉震颤、失眠、心悸、心动过速、QTc间期延长、低钾血症和高血糖等。慢性使用可产生耐药性。

奥达特罗与非保钾利尿剂一起使用，可加重低钾血症并可导致心电图变化。与其他可延长QT间期药物(例如MAO抑制剂、三环抗抑郁药)同时使用可能导致累加的心血管作用。与其他长效β2-受体激动剂类似，药品说明书有奥达特罗增加与哮喘有关的死亡风险的黑框警示。

奥达特罗剂量，每次吸入两次(每次2.5μg)，每日1次。药物属FDA妊娠C类。药物及其代谢物可能分泌到乳汁中，哺乳期慎用。尚未确定在儿童患者使用的安全性和疗效。

药品评价/治疗地位：中度至重度COPD患者，常规吸入长效支气管扩张剂(β2激动剂、抗胆碱能药或联合使用)可以减轻症状，改善肺功能，降低COPD恶化的频率。对于重度COPD患者伴随频繁发作，除使用长效β2受体激动剂/抗胆碱能治疗组合，建议增加吸入糖皮质激素治疗[10]。奥达特罗是第三个可每日1次给药的长效β2受体激动剂，其他两个分别是之前批准的茚达特罗和维兰特罗。维兰特罗仅限于复合方剂，维兰特罗/长效抗胆碱能或维兰特罗/皮质类固醇糠酸氟替卡松。临床上没有奥达特罗与茚达特罗的疗效直接比较。一个包括18个临床试验的Meta分析结果表明，这两个药疗效类似[11]。综上所述，奥达特罗的疗效和安全性类似于每日2次服用的福莫特罗和每日1次服用的茚达特罗。

2.2 吡非尼酮和尼达尼布 吡非尼酮(Pirfenidone)和尼达尼布(Nintedanib)用于治疗特发性肺纤维化(Idiopathic Qulmonary Fibrosis，IPF)。吡非尼酮确切作用机制未知，但该药物被认为可抑制促纤维化生长因子，特别是转化生长因子(TGF)β-1。尼达尼布是酪氨酸激酶抑制剂，通过结合到受体生长因子，包括血管内皮生长因子(VEGF)、血小板衍生的生长因子(PDGF)和成纤维细胞生长因子(FGF)，来降低成纤维细胞的活性。

FDA对吡非尼酮的批准是基于包括555例轻度至中度IPF患者的随机、双盲ASCEND试验[12]。纳入患者被随机分配到口服吡非尼酮(2403mg/d)组或安慰剂组，疗效主要终点指标为在52周时FVC与基线比较的下降事件或死亡事件。相比于安慰剂组，16.5%治疗组患者达到治疗终点，安慰剂组31.8%达到治疗终点。各种原因的死亡率没有显著差异(吡非尼酮4% vs 安慰剂组7.2%，P=0.1)。主要不良反应为恶心(36%)和皮疹(28%)，症状通常为轻微至中度。吡非尼酮为FDA妊娠C类，是否分泌到乳汁未知。尚未确定在儿童患者使用的安全性和疗效。

吡非尼酮维持剂量为口服每次801mg，每日3次。药物主要经CYP1A2代谢，与CYP1A2强抑制剂(氟伏沙明)或强诱导剂(卡马西平)联合使用时，应调整吡非尼酮剂量。

FDA对尼达尼布的批准是基于2个包括1066例轻度至中度IPF患者的随机、双盲试验(INPULSIS-1和INPULSIS-2)[13]。在2个试验中，主要终点为FVC年下降率，治疗组与安慰剂组相比有显著统计学差异(尼达尼布组114.7和113.6m L vs 安慰剂组239.9和207.3m L)。患者出现首次急性发作(次要终点)，仅在INPULSIS-2有显著差异。各种原因的死亡率没有显著差异(尼达尼布组5.5% vs 安慰剂组7.8%，P=0.14)。临床试验主要不良反应为腹泻(60%以上)，通常是轻度至中度反应，但有约5%患者需停药。大约25%的患者出现恶心，10%左右出现呕吐。尼达尼布为FDA妊娠D类，哺乳期禁用。尚未确定在儿童患者使用的安全性和疗效。

尼达尼布维持剂量为口服每次150mg，每日2次。药物是P-糖蛋白(P-gp)底物并可被CYP3A4少部分代谢。应避免与具有双重P-gp和CYP3A4诱导剂作用的药物(如卡马西平)联合使用。与具有双重P-gp和CYP3A4抑制剂作用的药物(如酮康唑)联合使用时，可能需要调整尼达尼布剂量或暂时中断治疗。

药品评价/治疗地位：IPF是一种原因不明的慢性肺部疾病，特点是异常肺纤维增生，导致肺部疤痕和肺功能破坏。它是特发性间质性肺疾患的一部分，通常是致命的，平均存活期低至2至3年。在这两个药批准之前，晚期IPF患者唯一延长生存期的治疗方法是肺移植，移植后的5年存活率约为44%[14]。临床试验表明，吡非尼酮和尼达尼布可以减缓轻度至中度IPF患者肺功能下降的比率。目前尚不知哪一个临床疗效更好。这两个药对晚期患者的治疗效果仍有待确定。

3 糖尿病新药

3.1 达帕格列净和艾格列净 达帕格列净(Dapaglifozin)和艾格列净(Empagliflozin)为口服降糖药，用于治疗2型糖尿病。二者是钠-葡萄糖2型转运体(SGLT2)抑制剂。SGLT2是一种膜蛋白，主要表达于肾脏近端小管，负责葡萄糖负荷的80%-90%的再摄取。SGLT2抑制剂降低肾糖的重新吸收，增加尿中葡萄糖排泄，从而导致血糖水平的降低。

在2型糖尿病患者中的的随机、双盲临床试验表明，与安慰剂相比，达帕格列净单一使用或与二甲双胍、格列美脲、吡格列酮、西他列汀和胰岛素合并使用，可显著降低患者的HbA1c。在其他研究中，达帕格列净联合二甲双胍不劣于有效对照药物格列吡嗪。初始治疗达帕格列净联合二甲双胍比单独二甲双胍更有效。达帕格列净治疗也可导致收缩压降低3～5 mmHg和体重减轻2～4 kg[15]。临床试验不良反应主要是生殖器真菌感染和泌尿道感染的风险增加，尤其是在女性中。达帕格列净单独使用时，无轻微或严重的低血糖的报道。艾格列净具有类似的临床试验疗效和不良反应[16]。

达帕格列净起始剂量5m g，每日一次(最高10mg)。药物主要经肾脏排除(75%)，中度或严重肾功能不全患者(GFR<60mL/min/1.73m2)禁忌使用。药物为FDA妊娠药物分级C类，哺乳期慎用。尚未确定在儿童患者使用的安全性和疗效。临床试验中，达帕格列净治疗组出现4例膀胱癌，这是否由于达帕格列净的使用未知。膀胱癌患者应禁忌使用。

艾格列净起始剂量1 0 m g，每日1 次(最高25mg)。药物经肾脏排除(54.4%)，肾功能不全患者(GFR<45m L/m in/1.73m2)禁忌使用。药物为FDA妊娠药物分级C类，哺乳期慎用。尚未确定在儿童患者使用的安全性和疗效。

药品评价/治疗地位：达帕格列净、艾格列净和2013年批准的卡格列净同属SGLT2抑制剂。其他糖尿病药有以下8类：双胍类、磺酰脲类、格列奈类、GLP-1激动剂、DPP-4抑制剂、噻唑烷二酮、α-葡萄糖苷酶抑制剂和胰岛素。尽管所有这8类药物的作用机制不同，但大部分是依赖于胰岛素，通过刺激胰岛素的分泌或提高在靶组织中的胰岛素敏感性来降低高血糖。他们对负责葡萄糖重新吸收的肾脏无药理作用，因而不影响身体的葡萄糖负荷。SGLT2抑制剂的独特机理在于其降低肾糖的重新吸收，增加尿中葡萄糖排泄，从而降低身体的葡萄糖负荷，导致血糖水平的降低。临床试验表明SGLT2抑制剂可单独或与其他类的糖尿病药联合使用控制和降低血糖。

理想的降血糖药物除了控制血糖，还应当影响和降低心血管危险因素诸如体重增加、高血压和低血糖的发生。肥胖可导致胰岛素抵抗作用，各类别的降糖药对体重有不同的影响：GLP-1受体激动剂可降低体重；双胍类、DPP-4抑制剂和α-葡萄糖苷酶抑制剂是体重中性；磺酰脲类、噻唑烷二酮、格列奈类和胰岛素可增加体重[16]。SGLT2抑制剂可导致温和的药物引起的利尿作用，降低体重(2～4 kg)和舒张压(3～5 mmHg)。SGLT2抑制剂、双胍类、噻唑烷二酮类、GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂没有增加低血糖发生的内在风险，但这些试剂如SGLT2抑制剂与磺酰脲或胰岛素联合给药时则增大产生低血糖的风险[16]。很多2型糖尿病患者高发心脑血管疾病，降血糖药物对心血管事件的长期临床影响是很重要的。目前，SGLT2抑制剂对心血管事件的影响，尚缺乏长期的试验数据。

SGLT2抑制剂耐受性良好，最常见的副作用是泌尿系统感染，但很少需要停药。虽然尚未建立因果关系，存在SGLT2抑制剂治疗增加膀胱癌潜在风险的忧虑。临床试验中，达帕格列净治疗组出现了4例膀胱癌，但艾格列净和卡格列净未显示出风险的增加。SGLT2抑制剂治疗的效益风险比尚需长期的临床试验和使用予以确定。

由于SGLT2抑制剂从2013年刚进入临床使用，临床上也缺乏3个SGLT2抑制剂直接的疗效比较以及他们与其他类别降糖药的比较，他们在糖尿病治疗中的总体地位也有待进一步确立。

3.2 阿必鲁肽和度拉糖肽 阿必鲁肽(Albiglutide)和度拉糖肽(Du laglutide)为注射用降糖药，用于治疗2型糖尿病。他们是GLP-1受体激动剂。GLP-1是由肠中L细胞产生的内源性肠促胰岛素激素。食物的摄入促进GLP-1的释放，GLP-1激活在胰腺β细胞的受体，导致cAMP水平的增加和胰岛素分泌作用的增强。GLP-1受体激动剂还可降低血清胰高血糖素的浓度，减缓胃排空和促进饱腹感。

阿必鲁肽的批准是基于8 个3 期临床试验(HARMONY1-8)，研究了5000例2型糖尿病患者，阿必鲁肽作为单一疗法以及与其他常用降糖药如二甲双胍、磺酰脲类、噻唑烷二酮和胰岛素的联合治疗[17]。临床研究表明，2型糖尿病患者中对HbA1c的降低，阿必鲁肽优于安慰剂、西格列汀和格列美脲，药效与胰岛素相当，HbA1c基线降低范围从-0.55%到-0.9%不等。体重变化从+0.28kg到-1.21 kg不等。阿必鲁肽与利拉鲁肽和吡格列酮的非劣效性比较试验结果没有达到预期。阿必鲁肽与利拉鲁肽非劣效性直接对比试验(HARMONY 7)，未达到对HbA1c降低的非劣效性标准(阿必鲁肽-0.78% vs 利拉鲁肽-0.99%，P=0.0846)。同时利拉鲁肽比阿必鲁肽可更有效的减少体重(利拉鲁肽-2.19 kg vs 阿必鲁肽-0.64 kg，P<0.0001)。阿必鲁肽最常见的副作用是上呼吸道感染(14%)、腹泻(17%)、恶心(11%)以及注射部位反应(11%)。

阿必鲁肽抑制DPP-4的降解并可与白蛋白结合，具有长半衰期(5-7d)，从而允许每周1次给药。药物为粉末剂型，必须配制为溶液使用。维持剂量为30-50mg 皮下注射。肾功能不全患者(GFR<15mL/m in/1.73m2)无剂量使用建议。药物为FDA妊娠药物分级C类，有可能分泌到乳汁中，哺乳期慎用。尚未确定在儿童患者使用的安全性和疗效。

度拉糖肽的批准是基于6 个3 期临床试验(AWARD 1-6)，研究了2型糖尿病患者，度拉糖肽作为单一疗法以及与其他常用降糖药如二甲双胍、磺酰脲类、噻唑烷二酮和胰岛素的联合治疗[18]。在这些试验中，度拉糖肽每周1次治疗可显著降低HbA1c(基线降低0.62%-1.51%)，疗效优于安慰剂、二甲双胍、西格列汀、艾塞那肽和甘精胰岛素。体重基线变化从+0.86 kg到-3.03 kg不等。与利拉鲁肽的直接比较(AWARD-6)表明，度拉糖肽对HbA1c的降低不劣于利拉鲁肽(度拉糖肽-1.42% vs 利拉鲁肽-1.36%，P<0.0001)。但是利拉鲁肽比度拉糖肽可更有效的减少体重(利拉鲁肽-3.61 kg vs -2.90 kg度拉糖肽)。临床试验最常见的不良反应为恶心(21%)、腹泻(13%)、呕吐(13%)、腹痛(9%)、食欲下降(9%)、消化不良(6%)和疲劳(6%)。这些作用被认为是轻度的为48%，中度43%，重度11%。注射部位反应只发生在0.5%的药物治疗患者。

度拉糖肽具有长半衰期(5d)，从而允许每周1次给药。药物为溶液剂型，无需配制。维持剂量为0.75-1.5mg皮下注射。肾功能不全包括肾衰竭患者无需剂量调整。药物为FDA妊娠药物分级C类，有可能分泌到乳汁中，哺乳期慎用。尚未确定在儿童患者使用的安全性和疗效。

药品评价/治疗地位：GLP-1受体激动剂包括之前批准的艾塞那肽和利拉鲁肽。艾塞那肽有速释和缓释两种制剂，速释剂型需每日2次给药，缓释剂型可每周1次使用。利拉鲁肽半衰期短，需每日1次使用。GLP-1受体激动剂最常见的不良反应是胃肠道作用和注射部位反应，反应的比率、严重性和持续时间存在个体差异。GLP-1受体激动剂在动物中可导致甲状腺C-细胞肿瘤，未知在人体中是否会导致甲状腺C-细胞肿瘤，包括甲状腺髓样癌。相关性未能从临床或非临床研究中予以确定。药物禁忌用于有个人或家庭甲状腺髓样癌病史的患者，对有多发性内分泌腺瘤综合征的患者也禁忌使用。药物使用很少会引起急性胰腺炎。

目前2型糖尿病可选药物种类包括双胍类、磺酰脲类、格列奈类、GLP-1激动剂、DPP-4抑制剂、噻唑烷二酮类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、SGLT2抑制剂和胰岛素。二甲双胍仍然是2型糖尿病的一线治疗药物。如果二甲双胍没有达到控制血糖目标或患者不能忍受二甲双胍的副作用，美国糖尿病协会推荐个性化的方式来选择二线药物。GLP-1受体激动剂因为具有良好的降糖效果，可减轻体重以及低血糖的风险低，是具有吸引力的二线药物[19]。然而，GLP-1受体激动剂的胃肠副作用可能会限制其在一些患者中使用。与口服降糖药相比，必须通过皮下注射给药，因此需要额外的给药装置和患者用药教育。

临床上无阿必鲁肽和度拉糖肽对2型糖尿病患者疗效和安全性的直接比较试验。这两个药物相比于利拉鲁肽，具有长半衰期，可每周1次给药。利拉鲁肽对减轻体重的影响最大(2014年12月23日FDA批准利拉鲁肽可作为长期体重管理药物)。度拉糖肽已经证明疗效不劣于利拉鲁肽。相比于利拉鲁肽，阿必鲁肽没有达到非劣效性比较的标准。然而，阿必鲁肽胃肠道不良反应率较低，对那些不能耐受利拉鲁肽的患者，可以选择阿必鲁肽。

阿必鲁肽、度拉糖肽和利拉鲁肽长期使用的安全性还有待临床上进一步确立。

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