一例重症感染病人万古霉素优化治疗的药学服务

姚 东，方 洁

(1.江苏省靖江市中医院药剂科，靖江214500；2.上海交通大学医学院附属瑞金医院药剂科，上海200025)

[本文编辑] 兰 芬 刘海涛

万古霉素是临床治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin－resistantStaphylococcusaureus，MRSA)和表皮葡萄球菌、耐药肠球菌引起的重症感染的首选药。美国感染病学会、美国药师学会和感染病药师学会于2009年8月共同推荐了《万古霉素治疗指南》[1]。国内临床微生物学、临床药学和各临床相关学科的专家也于2011年共同起草和制定《万古霉素临床应用中国专家共识》[2]。由于制定上述指南、共识的循证医学数据均来自国外，缺乏中国人群的循证医学数据，而且抗生素在重症感染病人的药动学特征不同于正常人群，所以临床上应根据其不同病理生理特征调整抗生素剂量，优化治疗方案。上海交通大学医学院附属瑞金医院临床药师结合自身的专业特点，与临床医师合作，对1例咽峡炎链球菌血流感染，导致感染性心内膜炎的病人进行万古霉素的初始剂量选择、血药浓度监测、后续剂量调整、疗效观察和不良反应监测等药学服务，并对药学服务结果进行分析总结。

1 病例介绍

病人，男性，72岁，2013－12－07因“发热原因待查，咳嗽”一周入住本院感染科，诊断为“肺部感染”。住院期间留取病人血液标本，培养结果为咽峡炎链球菌(Streptococcusanginosus)，对青霉素、头孢曲松钠、万古霉素、左氧氟沙星等敏感。先后予以磷霉素3.0g，bid，3d，左氧氟沙星0.5g，qd，3d，及头孢他啶2.0g，q12h，2d抗感染治疗后，症状没有好转。2013－12－11病人突发心衰，于2013－12－11下午转入本院呼吸科重症监护病房(RICU)。该病人此次入RICU后肾功能指标变化见表1，重要临床信息及治疗轴见图1。

2 分析和讨论

2.1 抗病原微生物治疗 咽峡炎链球菌属于米勒链球菌属(Streptococcusmillerigroup)，该菌为口腔、鼻咽部等部位正常菌群，然而该菌可引起人类各种感染，如蜂窝组织炎、骨髓炎、心内膜炎等。针对其导致的感染性心内膜炎的治疗方案为，对于青霉素敏感菌株(MIC＜0.1μg／ml)的4周疗法：首选青霉素1200～1800万 U／d，iv，q4h×4周或头孢曲松钠2.0g，iv，qd×4周，备选方案万古霉素1 5mg／kg，iv，q12h×4周(最大剂量2.0g／d)。2周疗法：青霉素1200～1800万 U／d，iv，q4h×2周，联 合 庆 大 霉 素1mg／kg，iv，q8h×2周。青霉素相对耐药和耐药的备选方案与青霉素敏感菌株选用万古霉素相同[3]。对于本例病人，由于青霉素皮试阳性，故临床选用万古霉素抗感染治疗。

表1 肾功能指标

2.2 万古霉素剂量与给药方法选择 美国《万古霉素治疗指南》指出，万古霉素初始剂量应按实际体重计算(15～20mg／kg，8～12h1次)，包括肥胖的病人；后续剂量应根据实际血药浓度进行调整，以获得目标治疗浓度；同时，对于肾功能不稳定的病人(肾功能恶化或明显改善)和接受长期治疗(＞3～5d)的病人应进行血药浓度监测；所有接受万古霉素长期治疗的病人至少监测1次稳态血药谷浓度(第4次剂量前的浓度)[1]。而《万古霉素临床应用剂量中国专家共识》提出对血流感染、脑膜炎、重症肺炎及感染性心内膜炎等严重感染，为了快速达到血药浓度AUC／MIC≥400，可考虑按实际体重以25～30mg／kg给予负荷剂量[4]。病人入院时体重为70kg，实际给予负荷剂量为1.5g；按照计算肌酐清除率(Ccr)的Cockcroft－Gault公式计算出该病人内生肌酐清除率43.54ml／min。目前确定万古霉素剂量的主要依据除了药品说明书之外，还有2008年英国抗菌化疗协会发布的《英国MRSA感染预防和治疗指南》和《英国社区MRSA感染诊断预处理指南》和《热病》3种资料。该病人按照这3种资料所推荐的剂量及给药间隔时间分别为0.68g，q24h；0.5g，q12h；1.0g，q24～96h。考虑到重症感染病人的病理生理状态对抗菌药物剂量影响，由于存在细胞外液和肾清除率的变化，会要求对病人使用不同给药剂量。若存在胸腔积液、低蛋白血症等易使抗菌药物被稀释，正常剂量下抗菌药物达不到理想抗菌效果，此时应相应增大给药剂量，以便达到治疗血药浓度。对于使用血管活性药物的病人，由于血管活性物质能导致病人肾血流灌注的增加，加大肾小球的滤过作用，加大药物清除速率，使抗菌药排泄加快，有效血药浓度降低，所以应适量增加药物剂量。综合上述因素考虑，临床上给予本例病人万古霉素1.0g，q12h的给药剂量。

图1 病人的重要临床信息及治疗时间轴

2.3 对万古霉素血药浓度测定结果的分析 病人2013－12－19查万古霉素谷浓度为16.8μg／ml，2014－01－08复查万古霉素谷浓度为29.6μg／ml，减量至0.5g，q8h，2d后再次复查万古霉素谷浓度为27.9μg／ml。2013－12－19与2014－01－08两次测定的万古霉素血药浓度差距很大，但期间病人的药物治疗方案、体重、肾功能等均无太大变化。分析原因：(1)病人入院后血压持续下降；(2)病人的心功能状态持续恶化。故极有可能是病人的心功能不全导致肾脏血流灌注不足，药物清除速率减慢，从而使药物蓄积，血药浓度升高。

2.4 对肾功能损害的分析 病人入院时肾功能指标基本正常，2014－01－15转入心外科治疗，次日起突然出现肾功能指标进行性升高，分析原因如下。(1)病理因素：该病人可能由于亚急性感染性心内膜炎引起栓塞或免疫反应，进一步导致肾损害；(2)药物因素：主要考虑亚胺培南／西司他汀钠和万古霉素的肾毒性。中国知网1994－2009有关亚胺培南／西司他汀钠的ADRs报告中，神经系统、胃肠道系统、全身性损害占绝大部分，有关肾毒性ADRs鲜有报道[5]。文献显示，万古霉素单药使用时肾损害的发生率为7%～16%，与氨基糖苷类药物联合使用时肾损害发生率约为35%，氧化应激和线粒体损伤可能在万古霉素所致肾毒性中起重要作用[6]。万古霉素自问世以来，随着制剂纯度的不断提高，肾毒性的发生率大大降低。

药物伤及肾的机制有以下5种类型：(1)直接肾毒性作用，此类损伤程度与剂量及疗程有关。(2)免疫机制，可通过变态反应引起间质性肺炎或药物作为半抗原引起免疫反应而伤肾，一般与药物剂量无关。(3)梗阻性病变，可由药物本身、代谢产物或引起机体代谢改变于肾内结晶，造成梗阻性肾病变，如磺胺类药物。(4)缺血性损伤，药物可通过影响肾血管或全身血管、血流动力学改变致缺血性损伤。(5)药物引起全身性毒性反应继之影响肾，如药物引起溶血性贫血或肌溶解，进而影响肾[7]。万古霉素直接对肾产生毒性，与剂量、疗程有很大关系，最主要的风险因素包括高谷浓度(＞20mg／L)、治疗同时合并使用利尿剂、使用疗程＞7d、长期入住ICU(APACHEⅡ评分标准)等，当然高龄、血肌酐基础值高(＞17mg／L)也是万古霉素肾毒性的风险因素[8]。

本例病人囊括上述最主要风险因素。病人转入心外科后，临床药师建议给予还原性谷胱甘肽拮抗万古霉素导致的肾毒性。2d后病人胸腹部出现大片红色皮疹，一方面考虑感染性心内膜炎导致机体的免疫变态反应，另一方面不能排除为药疹。病人在用药物有亚胺培南／西司他汀钠和万古霉素。病人为过敏体质，且伴有感染后的超敏反应，对在用药物均有过敏的可能，考虑到病人有肾功能损害，停用万古霉素。

万古霉素在重症感染病人的药动学特征不同于正常人群，其血药谷浓度受病理生理状态、药动学个体差异和合并用药的影响，个体差异很大，可能影响疗效或增加ADRs发生率。故根据重症感染病人的病理生理特征和血药浓度监测结果调整给药剂量，优化抗生素治疗方案，可进一步实现药物剂量个体化，是重症感染病人抗生素治疗的理想策略。

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