静脉滴注联合不同口服药物治疗糖尿病周围神经病变的疗效及安全性

·论著·

静脉滴注联合不同口服药物治疗糖尿病周围神经病变的疗效及安全性

王超群，邹俊杰，汤玮，卢晓晓，刘子毓，刘志民*(第二军医大学长征医院内分泌科，上海 200003)

[摘要]目的：探讨糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy,DPN)在静脉给药治疗联合不同口服药物的疗效维持时间及安全性。方法：将180例DPN病人予静脉滴注甲钴胺、前列地尔、α-硫辛酸治疗15 d后，按性别分层随机分为5个口服药物组(A～E)和1个对照组(F)，每组30例。口服药物组分别给予甲钴胺(A)、通心络胶囊(B)、西洛他唑(C)、贝前列素钠(D)、舒洛地特(E)3个月。分别在静脉滴注治疗前、静脉滴注治疗后15 d，口服药物后30、60、90 d对各组行症状评分[(total symptom scores(TSS)和number,severity,change(NSC)]；静脉滴注治疗前、静脉滴注治疗后15 d、口服药物后90 d记录各组运动、感觉神经传导速度，并观察有无不良反应。结果：在口服药物治疗60 d后，与对照组相比，贝前列素钠和舒洛地特组TSS评分改善有统计学意义(P<0.05)；口服药物治疗90 d后，与对照组相比，通心络、贝前列素钠和舒洛地特组TSS评分改善，差异有统计学意义(P<0.01)。口服药物90 d后，所有口服药物组与对照组相比，NSC评分、正中神经运动和感觉传导速度差异均有统计学意义(P<0.05)。结论：治疗DPN，静脉给药联合口服药物，特别是通心络胶囊、贝前列素钠、舒洛地特对静脉给药后的疗效维持效果显著，且安全性良好。

[关键词]糖尿病周围神经病变；口服药物；通心络胶囊；贝前列素钠；舒洛地特

[中图分类号]R587.2[文献标志码]A

DOI：10.5428/pcar20150210

基金项目国家自然科学基金(81170718)，上海市自然科学基金(13ZR1414700)

作者简介王超群(男)，硕士生.

[收稿日期]2015-01-06

Efficacy and safety of intravenous drip combined with different oral drugs in treatment of patients with diabetic peripheral neuropathy

WANG ChaoQun,ZOU JunJie,TANG Wei,LU XiaoXiao,LIU ZiYu,LIU ZhiMin*(Department of Endocrinology，Changzheng Hospital,Second Military Medical University,Shanghai 200003,China)

ABSTRACT[]Objective：To observe the duration of efficacy and safety of intravenous infusion combined with different oral drugs in treatment of patients with diabetic peripheral neuropathy (DPN).Methods：One hundred and eighty DPN patients were selected and given mecobalamine,alprostadil,α-lipoic acid by intravenous drip (ID)for 15 days.Then，according to sex bench,the patients were randomly divided into 5 oral medication groups (A-E) and one control group (F),each consisting of 30 patients.The oral medication groups were respectively given mecobalamin(A)，Tongxinluo capsules(B)，cilostazol(C)，beraprost sodium(D) and sulodexide(E) for 3 months.Total symptom scores (TSS) and number,severity and change(NSC) in each group were observed before the ID，15 days post ID，as well as 30，60 and 90 days after oral medication.Motor and sensory nerve conduction velocities of various groups were recorded and seen if there were adverse reactions，before ID，15 days after ID，as well as 90 days after oral medication.Results：Sixty days after oral medication，TSS scores of groups D and E were lowered，as compared with those of the control group，with statistical significance (P<0.05).Ninety days after oral medication，TSS scores of groups B，D and E were also lower，as compared with those of the control group，and statistical significance could be noted when comparisons were made between the experimental groups and the control group (P<0.01).And 90 days after oral medication，NSC scores，the scores of the median nerve motor and sensory conduction velocities were increased in all the experimental groups，as compared with those of the control group (P<0.05).Conclusion： In the treatment of DPN patients，ID coupled with oral drugs，Tongxinluo capsules, beraprost sodium and sulodexide in particular，could significantly prolong treatment efficacy as a result of ID，and in the meantime，little adverse reactions could be noticed during the course of treatment.

[KEY WORDS]diabetic peripheral neuropathy；oral medication；Tongxinluo capsules；beraprost sodium；sulodexide

[Pharm Care Res，2015，15(2)：119-122]

E-mail：wangcqvip@163.com

*通信作者(Corresponding author)：刘志民，E-mail：zmliu_cz@hotmail.com

糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy，DPN)属于微血管并发症之一，其发病与循环障碍、代谢紊乱及氧化应激等有关，其病理改变为脱髓鞘及轴突改变，临床上治疗较为棘手。为此，作者探索各种药物的综合治疗，如神经修复剂甲钴胺(商品名 弥可保)、改善微循环药前列地尔(商品名 凯时)、抗氧化剂α-硫辛酸，观察疗效及不良反应。已知静注治疗停药后往往周围神经病变又会复发，故再加不同口服药物，观察疗效维持时间及不良反应，为临床推广应用打下基础。

1资料和方法

1.1一般资料选择2009年12月至2013年7月在第二军医大学长征医院内分泌科住院的DPN病人180例，男性102例，女性78例。年龄为40～72岁[平均(54.3±4.7)岁]。

1.2纳入标准(1)诊断糖尿病明确，血糖控制稳定，空腹血糖控制在7.0 mmol/L以下，餐后血糖控制在10.0 mmol/L以下；(2)符合2007年中国2型糖尿病防治指南中对DPN诊断标准，且目前有DPN症状，如下肢麻木、刺痛感、感觉异常等；(3)停用其他治疗DPN药两周以上；(4)肝、肾功能，血、尿常规均无明显异常。

1.3治疗方法所有病人均控制饮食、参加运动锻炼。根据血糖情况选择口服药物或胰岛素降糖治疗。均予静脉滴注(简称静滴)甲钴胺1.5 mg[卫材(中国)药业有限公司]、前列地尔10 μg(北京泰德制药股份有限公司)、α-硫辛酸 0.6 g(商品名 奥力宝，德国史达德大药厂)，1次/d×15 d。再根据性别采用分层随机分组法分为A～F 6组，每组30人(男性17例，女性13例)。每组予以不同口服药物各3个月：A组予甲钴胺500 μg，3次/d；B组予通心络胶囊(石家庄以岭药业股份有限公司) 2粒胶囊，3次/d；C组予西洛他唑(浙江大冢制药有限公司) 50 mg，2次/d；D组予贝前列素钠[20 μg/片，安斯泰来制药(中国)有限公司] 20 μg,2次/d；E组予舒洛地特(意大利阿尔法韦士曼公司)25 mg，2次/d[药品说明书中标注单位为LSU(酯酶单位)，10 LSU=1 mg]。F组为糖尿病对照组，不予口服药物治疗DPN。

1.4观察指标周围神经病变症状采用“神经病变主觉症状问卷”(total symptoms scores，TSS)和包括症状的数目(number)、严重度(severity)和变化(change)(NSC)评分进行评估[1]。静滴治疗前、静滴治疗后15 d，口服药物后30、60、90 d对各组行TSS评分、NSC评分。在静滴给药前、给药后15 d、口服给药后3个月，检测并记录各组运动和感觉传导速度。在开始试验前和试验结束后，检测肝、肾功能，血、尿常规，糖化血红蛋白等指标。治疗过程中观察和记录不良事件的发生。

1.4.1TSS评分TSS评分包括刀割样痛、烧灼感、针刺样痛、麻木4个症状的评估，每个症状都进行一次TSS评分，最后对4个症状评分进行求和(具体标准见表1)。TSS=∑症状评分，范围在0～14.64。

表1　TSS评分参考标准

1.4.2NSC评分NSC评分是基于38个问题的回答(Q1～19：肌无力；Q20～29：感觉；Q30～38：自主神经症状)来计分。症状数目=38个问题中的阳性症状数；总严重度=症状数目×症状严重程度(1=轻度，2=中度，3=重度)。变化评分是病人治疗后与治疗前相比症状的变化[恶化(-1=轻度，-2=中度，-3=重度)，未变化(0)，好转(1=轻度，2=中度，3=重度)]。NSC评分结果用每组严重度变化值和症状变化值表示，其中严重度变化值是指用药后严重度均值与用药前严重度均值的差，此分数为负值表示严重度减轻；症状变化值为每个病人变化分数之和，此数值为正数表示病情好转。

1.4.3神经电生理检查以Neuropaek2型神经电位诱发仪进行电生理检查,包括：腓神经、正中神经运动传导速度,正中神经、尺神经、腓肠神经感觉传导速度。最终取正中神经运动和感觉传导速度为代表做数据统计。

2结果

2.1静滴治疗前后TSS评分，NSC评分，正中神经运动、感觉传导速度的比较静滴给药前，各组TSS评分，NSC评分(包括症状数、严重度)，正中神经运动、感觉传导速度差异无统计学意义(P>0.05)；静滴甲钴胺+前列地尔+α-硫辛酸后，各组TSS评分较治疗前降低，NSC评分严重度较前降低，正中神经运动、感觉传导速度均高于治疗前(P<0.01)。

2.2与对照组比较与对照组相比，口服药物治疗60 d后，贝前列素钠和舒洛地特组TSS评分改善有统计学意义(P<0.05)。口服药物治疗90 d后，通心络、贝前列素钠和舒洛地特组TSS评分改善，差异有统计学意义(P<0.01)，见表2。口服药物90 d后，所有口服药物组与对照组相比，NSC评分、正中神经运动和感觉传导速度差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

2.3糖化血红蛋白，肝、肾功能及不良反应各组在用药前后糖化血红蛋白(HbA1C)<7.0%，且前后无统计学差异(P>0.1)，基本排除血糖控制欠佳对疗效的影响。治疗前后肝、肾功能及血、尿常规均无明显异常，治疗过程中未发现与药物相关的明显不良反应和严重不良反应发生。

表2　各组TSS评分比较

*P<0.05，**P<0.01,与对照组比较

表3　各组NSC评分比较

*P<0.05，与对照组比较

表4各组正中神经运动和感觉传导速度比较

Table 4Comparisons of motor and sensory conduction velocities of median nerve in each group

组 别运动传导速度静滴给药前静滴给药后15d口服药物后90d感觉传导速度静滴给药前静滴给药后15d口服药物后90d对照组40±545±640±5 40±546±542±6 甲钴胺组40±745±550±6*40±545±648±5*通心络胶囊组41±744±551±6*43±546±650±5*西洛他唑组40±645±649±5*39±546±650±6*贝前列素钠组39±746±553±6*40±647±553±7*舒洛地特组41±545±553±6*39±645±653±6*

*P<0.05，与对照组比较

3讨论

针对神经营养障碍学说、氧化应激学说的神经修复剂甲钴胺和抗氧化剂α-硫辛酸的疗效已形成共识，被广泛应用于临床。既往临床研究表明，联合应用甲钴胺、前列地尔、α-硫辛酸静脉给药治疗DPN能明显改善病人症状，增加病变神经组织的传导速度，疗效优于其他传统方案且安全性良好[5]。但静滴治疗停药后，DPN往往又有复发趋势。本次试验的无口服药物对照组静滴停药后3个月TSS评分回升及神经传导速度下降也印证了这一事实。

目前口服药物治疗联合静滴给药的应用疗效与安全性缺乏循证医学证据。本试验将口服药分为5组，从缓解症状(TSS评分)看，甲钴胺、通心络胶囊、西洛他唑、贝前列素钠及舒洛地特均有改善作用，通心络胶囊、贝前列素钠、舒洛地特作用更明显。从NSC评分结果及神经肌电图恢复数值表明5种药品作用相似，均有明显改善作用，虽然贝前列素钠及舒洛地特作用更强，但与其他给药组间无统计学差异。

神经修复剂甲钴胺是一种内源性的辅酶B12，对神经元髓鞘和轴突起营养作用。通心络胶囊、西洛他唑、贝前列素钠、舒洛地特均有不同机制的扩血管作用。通心络胶囊是以益气活血、通络止痛为治疗原则研制的，以人参、水蛭、全蝎、赤芍等组成的中药复方制剂，国内研究认为它既能更有效地保护血管内皮功能，解除血管痉挛[6]，又能消除氧自由基，改善氧化应激[7]。西洛他唑是一个磷酸二酯酶-3A(PDE-3A)的抑制剂，它通过选择性可逆抑制PDE-3A,提高细胞内cAMP，从而发挥扩血管、抗血小板及抗血栓形成的作用[8]。贝前列素钠是活化型PGI2类似物，能促进内皮型一氧化氮合酶(eNOS)表达[9]。而eNOS合成减少导致血管舒张功能减弱是内皮功能障碍的主要原因之一[10]，因此贝前列素钠能通过对eNOS的作用，改善血管舒张功能[11]。舒洛地特是氨基葡聚糖(包括低分子肝素)和硫酸皮肤素的混合物，它们均具有抗血栓及促纤溶作用，主要应用于心脑血管、外周血管等有血栓形成的疾病[12]。本研究中通心络胶囊、西洛他唑、贝前列素钠、舒洛地特(特别是后两者)能明显降低TSS评分，神经传导速度明显加快，这可能与它们通过各自机制，改善局部血供和微循环障碍，保护血管内皮功能，从而减少神经损伤和退变有关。研究中肝、肾功能及血、尿常规未出现明显异常，未见明显与药物相关的不良反应，安全性良好。

综上所述，本研究结果表明，静滴硫辛酸、前列地尔及甲钴胺后，继续口服扩血管药物，特别是通心络胶囊、贝前列素钠、舒洛地特对疗效维持效果显著，且安全性好。目前舒洛地特对DPN的作用研究尚不多，本临床研究提示舒洛地特可能成为治疗DPN的新药。扩血管药对DPN的作用也进一步说明循环障碍学说的可能性。

【参考文献】

[1]Ametov A S，Barinov A，Dyck P J，etal. The sensory symptoms of diabetic polyneuropathy are improved with α-lipoic acid：the SYDNEY trial[J]. Diabetes Care，2003，26(3)：770-776.

[2]Sugimoto K，Murakawa Y，Sima A A F. Diabetic neuropa-thy-a continuing enigma[J]. Diabetes Metab Res Rev，2000，16(6)：408-433.

[3]Tesfaye S，Selvarajah D. Advances in the epidemiology，pathogenesis and management of diabetic peripheral neuropathy[J]. Diabetes Metab Res Rev，2012，28 (Suppl 1)：8-14.

[4]El Boghdady N A，Badr G A. Evaluation of oxidative stress markers and vascular risk factors in patients with diabetic peripheral neuropathy[J]. Cell Biochem Funct,2012，30(4)：328-334.

(5) 通过地下二层结构板上的预留孔，继续向下开挖车站基坑土方至地下三层结构板处，施作地下三层底板和侧墙。

[5]邹俊杰，郑骄阳，赵瑛，等. α-硫辛酸、前列地尔和甲钴胺联合治疗糖尿病周围神经病变的疗效和安全性[J]. 上海医学，2008,31(5)：364-365.

Zou JunJie，Zheng JiaoYang，Zhao Ying，etal. Efficacy and safety of α-lipoic acid，alprostadil and mecobalamine combination in treatment of diabetic peripheral neuropathy[J]. Shanghai Med J，2008，31(5)：364-365. In Chinese.

[6]葛近峰，林玉红，汪莹，等. 通心络胶囊治疗糖尿病周围神经病变临床疗效评价[J]. 中国中医基础医学杂志，2011，17(10)：1121-1123.

Ge JinFeng，Lin YuHong，Wang Ying，etal. Clinical efficacy evaluation for Tongxinluo capsules in the treatment of diabetic peripheral neuropathy[J]. Chin J Basic Med Tradit Chin Med,2011，17(10)：1121-1123. In Chinese.

[7]于红岩，张春阳，张贝，等.通心络和α-硫辛酸对糖尿病大鼠肾脏的保护作用研究[J]. 疑难病杂志,2009，8(2)：65-67.

Yu HongYan，Zhang ChunYang，Zhang Bei，etal.Protective effect of Tongxinluo capsule and α-lipoid acid on kidney function of diabetic rats[J]. Chin J Diffic Compl Cas，2009，8(2)： 65-67. In Chinese with English abstract.

[8]Chapman T M，Goa K L. Cilostazol：a review of its use in intermittent claudication[J]. Am J Cardiovasc Drugs,2003，3(2)：117-138.

[9]Niwano K，Arai M，Koitabashi N，etal. Competitive binding of CREB and ATF2 to cAMP/ATF responsive element regulates eNOS gene expression in endothelial cells[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol,2006，26(5)：1036-1042.

[10]Calles-Escandon J，Cipolla M. Diabetes and endothelial dysfunction：a clinical perspective[J]. Endocr Rev,2001，22(1)：36-52.

[11]Aso Y，Tayama K，Takanashi K，etal.Changes in skin blood flow in type 2 diabetes induced by prostacyclin：association with ankle brachial index and plasma thrombomodulin levels[J]. Metabolism，2001，50(5)：568-572.

[12]Jin H Y，Lee K A，Song S K，etal. Sulodexide prevents peripheral nerve damage in streptozotocin induced diabetic rats[J]. Eur J Pharmacol,2012，674(2-3)：217-226.

[修回日期]2015-02-25

[本文编辑]吴铭权