环磷酰胺与泼尼松联合治疗狼疮性肾炎的疗效观察

陈喜生(汕头潮南民生医院肾内科，广东汕头 515144)

狼疮性肾炎(lupus nephritis，LN)是一种系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)诱发的双肾免疫性损害病变，是较为常见的继发性肾脏疾病。临床研究表明，约50% ～75%的SLE患者存在肾脏受累，LN是导致患者死亡的主要原因之一［1］。LN主要表现为肾小球及肾小管滤过功能障碍，管型尿，红、白细胞尿以及蛋白尿等，以蛋白尿最为常见，多采用糖皮质激素及免疫抑制剂进行治疗［2］。汕头潮南民生医院(以下简称“我院”)对LN患者应用环磷酰胺(cytoxan，CTX)冲击联合泼尼松(methylprednisolone，MP)治疗，获得了较为满意的疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

本研究经医院医学伦理委员会批准，患者及家属签署知情同意书。纳入2013年1月—2014年1月于我院就诊且符合病例选择标准的LN患者90例，以随机数字表法分为观察组、对照组各45例。观察组患者中，男性11例，女性34例;年龄22～48岁，平均(30.75±3.21)岁;病程3～24个月，平均(9.71±2.05)个月;合并症:16例合并肾病综合征，11例合并肾功能不全。对照组患者中，男性9例，女性36例;年龄20～50岁，平均(29.22±3.04)岁;病程2～24个月，平均(9.85±2.14)个月;合并症:18例合并肾病综合征，10例合并肾功能不全。2组患者年龄、性别构成、病程与合并症的差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 纳入与排除标准

(1)纳入标准:符合《实用内科学:下》［2］中关于 SLE 及LN的诊断标准;均诊断为活动性LN，具有发热、皮疹、关节炎、肾病综合征表现或浆膜炎等典型症状;尿液实验室检查显示:尿蛋白(urinary protein，UP)、管型及红细胞增加，抗抗双链DNA抗体及抗核抗体均呈阳性且滴度显著增加，肾功能损害;B超检查显示:无双肾体积变小，即双肾纵径最大值≥9 cm;SLE病程＜2年。(2)排除标准:具有CTX及糖皮质激素治疗禁忌证;存在梗阻性肾病、存在水电解质失衡症状;合并严重感染;近期使用肾毒性药物;稳定期或缓解期LN;因特殊生理变化或不良事件无法坚持整个疗程;妊娠期与哺乳期妇女。

1.3 方法

观察组患者给予大剂量CTX冲击联合MP口服治疗，CTX 0.8～1.0 g加入0.9%氯化钠注射液100 ml静脉滴注30 min，在给药前、后24 h内嘱患者大量饮水，1个月1次，连用6个月后改为3个月1次，总疗程12个月(8次);同时，给予MP口服、1 mg/(kg·d)、1日1次，此后逐渐降低剂量为隔日10 mg维持治疗。对照组患者单纯予以MP口服治疗(用法、用量及疗程同观察组)。2组患者治疗期间均辅以抗凝及对症支持治疗。

1.4 观察指标与疗效评定标准

分别于治疗前及疗程结束后测定患者的UP、血红蛋白(hemoglobin，Hb)、血沉(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、血清肌酐(serum creatinine，Scr)、补体C3水平变化;观察统计不良反应发生情况。疗效评定标准:治愈:临床症状、体征完全消失，各项实验室检查指标恢复正常，病情稳定;显效:临床症状、体征显著改善，血清学指标基本正常或接近正常，UP降低≥50%;有效:临床症状、体征及血清学指标有所改善，UP降低＜50%;无效:临床症状、体征及各项指标均无改善［3-4］。总有效率=(治愈病例数+显效病例数+有效病例数)/总病例数×100%。

1.5 统计学方法

采用SPSS 18.0统计学软件对数据进行处理，计量资料采用均数±标准差()表示、采用t检验，计数资料采用率(%)表示、采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者临床疗效比较

观察组患者的总有效率明显高于对照组(P＜0.05)，差异有统计学意义，见表1。

表1 2组患者临床疗效比较［例(%)］Tab 1 Clinical efficacy in two groups of patients［cases(%)］

2.2 2组患者治疗前后各项实验室检查指标水平变化比较

治疗前，2组患者各项实验室检查指标的差异均无统计学意义(P＞0.05);治疗后，2组患者的 UP、ESR、Scr水平均明显降低(P＜0.05)，且观察组明显低于对照组(P＜0.05)，2组患者的Hb及C3水平均明显升高(P＜0.05)，且观察组明显高于对照组(P＜0.05)，差异均有统计学意义，见表2。

表2 2组患者治疗前后各项实验室检查指标水平变化比较()Tab 2 Levels of laboratory indexes in the two groups before and after treatment()

表2 2组患者治疗前后各项实验室检查指标水平变化比较()Tab 2 Levels of laboratory indexes in the two groups before and after treatment()

组别 时间 UP/(g/24 h) Hb/(g/L) ESR/(mm/h) Scr/(μmol/L) C3/(mg/dl)观察组(n=45) 治疗前 5.12±3.25 88.6±12.9 87.9±20.3 150.6±97.1 26.8±15.2治疗后 1.69±0.84 110.3±15.8 18.2±5.4 68.8±29.7 68.9±31.4对照组(n=45) 治疗前 4.97±3.36 89.9±12.9 86.2±23.4 135.4±91.2 27.5±15.1治疗后 3.78±1.29 92.4±13.5 51.4±24.3 96.9±42.6 45.3±32.1

2.3 不良反应发生情况

观察组患者发生恶心呕吐4例，发热2例，不良反应发生率为13.3%;对照组患者发生恶心呕吐2例，发热1例，不良反应发生率为6.7%，2组的差异无统计学意义(P＞0.05)。

3 讨论

LN的发病机制目前尚未完全阐明，多认为与免疫机制损害有关。SLE患者大量免疫复合物在肾脏组织中沉积，使补体激活，进而释放出多种炎性因子，导致肾损害。此外，SLE可导致机体免疫应答异常，引起淋巴细胞的增殖活化异常，诱导生成大量自身抗体以及免疫复合物，造成组织免疫损伤，进而导致LN呈现进行性加重［5-6］。因此，以免疫抑制为主，配合抗炎、抗凝等对症支持治疗，是目前临床治疗LN的主要手段。

糖皮质类激素是目前临床治疗LN急性期及维持治疗的首选药物，其能有效控制炎症反应并抑制炎症因子作用，且可直接对淋巴细胞产生作用，从而抑制各类具有吞噬功能的单核细胞、中性粒细胞及酶类的释放，起到免疫抑制及抗增殖等作用［6］。邓令红等［7］认为，应用糖皮质激素治疗LN能快速、有效缓解患者的临床症状，减少24 h UP，促进肾功能恢复。但临床治疗中，仍有部分患者单独应用糖皮质激素的疗效不满意，且长期用药不良反应较多，患者往往无法耐受而难以坚持治疗。因此，在糖皮质激素治疗的基础上加用免疫抑制剂，对于促进病情康复具有重要意义。CTX是目前临床常用的免疫抑制剂之一，主要通过阻断S期细胞及G0期细胞，产生细胞周期非特异性作用，且对T细胞及淋巴细胞的增殖过程具有选择性抑制作用，能增强细胞免疫功能［8-10］。此外，CTX可抑制淋巴母细胞的抗原刺激反应，降低免疫球蛋白、抗体的生成，具有强效、持久的免疫抑制作用［11］。CTX与糖皮质激素联合双冲击治疗LN，能降低糖皮质激素用量及不良反应，且CTX具有降白细胞作用，可抵消糖皮质激素的升白细胞不良反应［12］。全丹雄等［13］应用CTX与MP联合治疗LN，总有效率达94.74%，明显高于MP单药治疗组的77.61%，且治疗后患者Scr、ESR、24 h UP定量均较MP单药治疗组明显降低，而补体C3水平明显升高，提示大剂量CTX冲击配合糖皮质激素治疗LN，能提高临床疗效，改善临床症状及实验室辅助检查指标水平。

本研究结果显示，观察组患者的总有效率达93.3%，显著高于对照组的73.3%，与王淑芹等［14］报道一致，证实CTX与MP联合治疗LN能提高临床疗效。治疗后，2组患者的UP、ESR、Scr水平均明显降低，Hb、C3水平均明显升高，且观察组改善幅度明显优于对照组，证实CTX与MP联合治疗LN，可改善患者的UP水平、肾功能及免疫机制，从而改善临床预后。CTX的主要不良反应为骨髓抑制、泌尿道症状、消化系统症状及脱发等，长期应用还可引起男性睾丸萎缩、女性闭经及卵巢纤维化等［15］。本研究中，观察组患者除恶心呕吐、发热外，未见其他不良反应，不良反应发生率仅13.3%，与对照组的6.7%相比虽有所增加，但差异无统计学意义(P＞0.05)，证实大剂量CTX(1次0.8～1.0 g)配伍MP治疗LN是安全可行的。

综上所述，CTX冲击配合MP口服治疗LN，能有效降低UP水平，改善肾功能及免疫功能，提高临床疗效，且不良反应均能耐受，是一种较为安全、有效的治疗方案，值得临床推广。

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