6-溴异香草醛的合成工艺研究

相海鹰，许同桃，赵玉珠，朱亚芳，陈正，吕后芳

（连云港职业技术学院医化学院，江苏连云港 222006）

·科技论文·

6-溴异香草醛的合成工艺研究

相海鹰，许同桃，赵玉珠，朱亚芳，陈正，吕后芳

（连云港职业技术学院医化学院，江苏连云港 222006）

以藜芦醛为起始原料，经溴化反应后得到2-溴-4，5-二甲氧基苯甲醛，再用浓硫酸水解制得6-溴异香草醛，产品纯度达到99%，反应总收率为51%。通过元素分析、红外图谱以及紫外图谱对目标产物进行了表征。

藜芦醛；6-溴异香草醛；合成

6-溴异香草醛，是合成诺维、加兰他敏、可拉敏等生物碱类药物的重要原料，也是合成很多药物的中间体［1，2］。这类生物碱药物具有可逆性和选择性的胆碱酯酶抑制作用，不仅能有效治疗阿尔茨海默病（老年痴呆症），还能治疗小儿麻痹后遗症、重症肌无力和肠麻痹等疾病［2，3］。目前这类生物碱主要从石蒜科植物雪花莲、石蒜和近缘天然植物中提取和分离，由于在植物中的含量低（仅为0.3%左右）［2～5］，提取工艺长，收率低，远远不能满足需求，特别是近年来，对天然植物资源保护力度加强，天然药物的化学合成受到高度重视。近年来，天然药物的化学合成受到高度重视，如加兰他敏和诺维定的化学合成已经取得较好进展。在药物合成过程中，中间体的合成非常重要。

从文献［1-6］可以看到，现有的6-溴异香草醛合成路线步骤多，其中涉及的一些原料价格昂贵，部分产品收率低的问题，而且中间产品很多是尚未市场化的产品，其工艺仍处于实验室研发阶段，因此，无论是市场需求，还是技术要求都表明有进一步研究医药中间体6-溴异香草醛合成的必要。本文以藜芦醛为起始原料，经溴化反应后得到2-溴-4，5-二甲氧基苯甲醛，再通过去甲基化反应得目标产物，即6-溴异香草醛。

1　实验部分

1.1试验材料与仪器

仪器：UV—1800紫外分光光度计，尼龙柯仪器有限公司；SK-1快速混匀器，常州国华电器有限公司；1L多功能反应器：河北巩义昌旺仪器厂；202-3A电热恒温干燥箱：上海教仪器厂；R-201旋转蒸发仪：上海中盛生物有限公司。索普机械有限公司；X-5数显熔点测定仪：北京泰克仪器有限公司；PHS-3C酸度计：上海精科；HH-2恒温水浴锅：金坛荣华；SHB-III循环水式多用真空泵：河南泰康科。

实验材料：藜芦醛，实验室制备；甲醇，溴素，三苯基磷等山东易龙化工有限公司。

1.2实验原理（见图1）

图1　

1.3实验过程

1.3.12-溴-4，5-二甲氧基苯甲醛的制备

在避光条件下，将300mL甲醇；60g藜芦醛投入1000mL多功能反应器中。称取72g溴素于恒压滴加漏斗中，水浴加热。当温度升至35℃时开始滴加溴素，控制滴加速度。滴加结束，继续保温反应一段时间。

保温结束，加入一定量的蒸馏水，升温搅拌2h后，冷却，抽滤，水洗至滤液至中性，得固体粗产品。将粗产品连接至旋转蒸发仪上，并控制真空度-0.08～0.1MPa，内温小于80℃，烘干。称重，计算收率，收率81%。

1.3.26-溴异香草醛的制备

分别称取浓硫酸适量、2-溴-4，5-二甲氧基苯甲醛52g、4.6g三苯基磷投入干燥的500mL的四口瓶中。油浴锅加热，使温度升至80℃，保温5h，将料液冷却至室温。 取另一个1000mL的三口烧瓶，加400mL的蒸馏水，保持温度5℃左右。

将反应后的料液滴加到三口烧瓶，搅拌。5℃左右保温1h。出料抽滤；水洗涤，得到目标产物粗品，洗涤至滤液中性。粗产品通过活性炭脱色、洗涤与重结晶，得精制品。通过两次精制，纯度达到99%，收率为73%。

2　结果讨论

2.1溴代反应

反应条件：由于苯环上的溴化反应是亲电取代反应，那么苯环上的两个甲氧基均是供电基团，因此该反应相对容易。溴容易取代苯环上的氢，在光照的条件下，容易生成多取代物，因此，反应必须在避光的条件下进行。

溶剂的选择：通过考察乙醇、甲醇以及丙酮等不同有机溶剂，根据性价比，选择甲醇作为有机溶剂，在使用之前，对甲醇中水分的含量要进行检测，效果最好的是无水甲醇。

反应温度：在溴代反应过程中，温度的控制非常重要，温度太低，溴代反应不完全；温度过高，副产物增多；根据实验得知，最适合的溴代温度是35℃左右。

反应时间：在溴代反应过程中，溴的滴加速度控制很重要；滴加速度快，反应生成的副产物增多；滴加速度太慢，反应时间增加，直接影响到生成成本。通过实验，最合适的滴加时间是3h。

粗产品提纯：作为医药中间体，对纯度的要求非常高。虽然2-溴-4，5-二甲氧基苯甲醛是作为下一步反应的原料，也要经过精制，才能投入下一步生产。否则，影响下一步反应的收率，对目标产物的后处理照成很大的困难。经过实验，采用重结晶以及旋转蒸发等方法，实现精制以及溶剂的回收。

2.2去甲基化反应

6-溴异香草醛的制备是一个去甲基化过程。甲氧基水解通常在酸性条件下进行，由于原料及产物中均含有强供电性基团，使苯环活化，在高温及空气接触中会发生苯环上氧化反应，故一般来说，反应过程中需氮气保护。我们通过控制温度以及改进工艺，使整个反应过程不需要氮气保护，该工艺过程更有利于产业化生产。

温度的控制：温度的控制是反应能否进行的重要条件，温度过高或者过低，都严重影响产品的收率。通过实验，去甲基化最适合的温度是80℃左右。

粗产品的精制：在制备目标产物的过程中，如果反应条件控制不好，会产生一系列的副产物，例如3-羟基-4-甲氧基苯甲醛，3，4-二甲氧基苯甲醛，2-溴-4，5-二羟基苯甲醛，2-溴-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛等。因此，后处理非常重要。通过萃取、脱色、重结晶等工艺过程，两次精制后，产品的纯度达到99%。

3　产物的表征

3.1物理常数表征

自制原料、中间体以及目标产物的颜色、状态、熔点以及元素分析数值见表1。

由表可知，元素分析的理论值与计算值基本一致。

3.2红外光谱表征

化合物的红外光谱由Spectrum One B型付立叶红外光谱仪测定，溴化钾压片。2-溴，4-5二甲基苯甲醛的红外图谱见图2.

表1　中间体及目标产物的元素分析数据

从图2可以看出：3315 cm-1处的吸收峰归属于溶剂醇羟基的伸缩振动；在2980～3008cm-1附近的吸收峰归属于—CH3的伸缩振动；而在1670 cm-1附近的比较强的吸收峰归属于醛基中羰基的（C—O）伸缩振动；1589～1506cm-1附近的比较强的吸收峰归属于苯环的伸缩振动。

图2　2-溴，4-5二甲基苯甲醛的红外图谱

目标产物6-溴异香草醛的红外图谱见图3。

从图3可以看出，红外光谱图中，3438 cm-1处的很强的吸收峰归属于溶剂酚羟基（Ar—OH）的伸缩振动；在2900～3000cm-1附近的吸收峰归属于甲氧基中—CH3的伸缩振动；而在1656 cm-1附近的比较强的吸收峰归属于醛基中羰基的（C—O）伸缩振动；1500～1400cm-1附近的比较强的吸收峰归属于苯环的伸缩振动。

3.3紫外光谱表征

化合物的电子光谱在UV-1800型紫外分光光度计上测定，乙醇溶液做参比。

中间体2-溴-4，5-二甲氧基苯甲醛的紫外吸收光谱图见图4。与藜芦醛相比，苯环K带的π-π*跃迁基本一致。但该物质只有三个明显的吸收峰，在200nm左右的吸收峰不明显；在237 nm可指派为苯环共轭双键引起的B带的π-π*跃迁；在279nm也是由苯环共轭引起的B带的π-π*跃迁；322 nm可指派为苯环K带的π-π*跃迁。苯环K带的π-π*跃迁基本一致。这三个吸收峰与藜芦醛相比，这三个位置的吸收带都发生红移，这是因为苯环上溴原子对其有影响。

目标产物2-溴-5-羟基-4-甲氧基苯甲醛的紫外吸收光谱图见图5。与中间体2-溴-4，5-二甲氧基苯甲醛相比，苯环K带的π-π*跃迁基本一致。该物质也有四个明显的吸收峰，在200nm左右的吸收峰比较窄；在238 nm可指派为苯环苯环共轭双键引起的B带的π-π*跃迁；在279nm也是由苯环共轭引起的B带的π-π*跃迁；326 nm可指派为苯环K带的π-π*跃迁。苯环K带的π-π*跃迁基本一致。这三个吸收峰与中间体-溴-4，5-二甲氧基苯甲醛相比，这三个位置的几乎都发生红移，但不是很明显，这是因为苯环上羟基原子对其有影响。

图3　6-溴异香草醛的红外图谱

图4　2-溴-4，5-二甲氧基苯甲醛的紫外吸收光谱图　

图5　6-溴异香草醛的紫外吸收光谱图

［1］房雷，苟少华，张奕华.加兰他敏全合成研究进展［J］.有机化学2011，31（3）：286-296.

［2］刘涛，陈新志.5-羟基-4-甲氧基-2-取代基苯甲醛合成研究［J］.高校化学工程学报，2007，21（6）：1019-1023.

［3］Scottl J，Goakl.Galanthamine：A review ofits use in Alzheimer’s disease［J］.Drugs，2000，60（5）：1095-1099.

［4］Greenblatt H M，KrygerG，Lewis T etal.Structure ofacetylcholinersterase complexed with（-）-galanthanmine at 2.3A resolution ［J］.FEBSLetters，1999，463（4）：321-326.

［5］Bernhard K，Laszlo C，Johannes F，Ulrich J.Developmentofa pilot scale process for the anti-Alzheimer drug（-）-galanthamine using large-scale phenolic oxidative coupling and crystallisation-induced chiral conversion［J］.Organic Process Research&Development，1999，3（6）：425-431.

［6］唐君波，彭六保，崔巍，平静波.加兰他敏市场前景浅析［J］.中国药房，2006，17（22）：1690-1691.

The research ofsynthesisprocessabout 6-Bromoisovanillin

XIANG Hai-ying，XU Tong-tao，ZHAO Yu-zhu，ZHU Ya-fang，CHEN Zheng，LV Hou-fang
（DepartmentofCh em ica l Engineering，Lianyungang TechnicalCollege，Jiangsu Lianyungang 222005）

Veratrylaldehydes as the startingmaterial，2-Bromo-4，5-dimethoxy benzaldehydewas synthesized by the bromination reaction；6-bromoisovanillin was synthesized by hydrolysis ofconcentrated sulfuric acid.The purity of the product reached 99%，total yield is 51%.Structures of the compound was characterized by elemental analyses，IR and UV spectroscopy.

veratraldehyde；6-bromoisovanillin，synthesis

10.3969/j.issn.1008-1267.2015.05.003

TQ224.1

A

1008-1267（2015）05-0008-04

2015-05-15

相海鹰（1963-），女，高级实验师，主要从事药物合成与基础实验方面的教学研究工作。

2014江苏省大学生实践创新项目项目（201411050003Y）