Bcl—2、Bax介导肺微血管内皮细胞凋亡与神经源性肺水肿

刘雁 彭忠田

【摘要】近几年来手足口病在全球的发病率非常高，重症手足口病并发神经源性肺水肿（neurogenicpulmonaryedema，NPE）起病急，病情发展快，病死率较高。NPE与肺微血管内皮细胞凋亡有关。Bcl-2和Bax是Bcl-2家族中与细胞凋亡关系密切的两种基因，前者为抗凋亡基因，后者为促凋亡基因。Bcl-2、Bax的表达可能与NPE的发病有关。

【关键词】手足口病；神经源性肺水肿；肺微血管内皮细胞；Bcl-2；Bax

【中图分类号】R541.63【文献标识码】B【文章编号】1005-0019（2015）01-0024-01

【中图分类号】R762.21【文献标识码】B【文章编号】1005-0019（2015）01-0024-01

神经源性肺水肿是指在无原发性心、肺和肾等疾病的情况下，由颅脑损伤或中枢神经系统其他疾病引起的突发性颅内压增高而导致的急性肺水肿，又称中枢性肺水肿[1]。临床表现为起病急，早期出现呼吸衰竭，可伴有大量粉红色泡沫痰，心率增快，血压升高及双肺可闻及弥漫性湿性啰音。病程进展迅速，治疗困难，病死率高。1957年手足口病被首次报道，2008年手足口病再次在我国流行，其中部分重症患儿并发严重的神经源性肺水肿（neurogenicpulmonaryedema，NPE），病情进展凶险，治疗效果差，死亡率高达90%以上[2]。2011年日本学者Suzuki研究证实蛛网膜下腔出血时肺血管内皮细胞凋亡有利于NPE的形成[3]，提示肺微血管内皮细胞凋亡在NPE的形成中扮演着重要角色。因此，目前对肺微血管内皮细胞凋亡的调控成为神经源性肺水肿研究的热门领域。研究认为Bcl-2通过抑制线粒体膜上Bax介导的线粒体途径及细胞内质网内钙离子释放，直接或间接地影响细胞凋亡[4]。本文分别从Bcl-2和Bax分布与功能、肺微血管内皮细胞凋亡与NPE关系以及Bcl-2和Bax参与NPE发病的可能机制进行论述。

1Bcl-2、Bax分布与功能

在细胞凋亡的相关调控基因的研究方面，目前Bcl-2基因是研究的最广泛、最深入的凋亡调控基因之一。Bcl-2基因最早是在非霍奇金滤泡状B细胞淋巴瘤中分离出来的。Bcl-2基因是癌基因家族成员中的一员，通过有效抑制许多不同类型的凋亡刺激诱导的不同类型细胞的凋亡，延长细胞活力而发挥其生物学作用，对细胞周期的进程不发生影响。这说明它在细胞凋亡调控机制中起着十分重要的作用。Bcl-2家族可以分为两大类，一类是抗凋亡的，主要有Bcl-2、Bcl-XL、Bcl-W等，另一类是促细胞凋亡的，主要包括Bax、Bak、Bcl-XS等。它们广泛存在于造血细胞、上皮细胞、淋巴细胞、神经细胞及多种肿瘤细胞，主要分布在线粒体外膜、细胞膜内表面、内质网膜及核膜等处。Bcl-2是最早被确认为能够通过抑制细胞凋亡而起到癌基因作用的细胞内蛋白，它能够抑制多种凋亡刺激诱导信号所致的凋亡[5-6]。研究发现：Bcl-2蛋白负性调节Beclin-1依赖的自吞噬和自吞噬细胞死亡，Bcl-2作为癌基因不仅能够抑制凋亡还能抑制自吞噬作用[7]。因此Bcl-2在调节细胞凋亡过程中发挥着重要的作用。Bax是最早发现的促凋亡因子[8]，正常情况下Bax位于胞质，在凋亡信号诱导下，胞质内的Bax其构象发生改变，由胞质移位到线粒体膜中，并在此形成Bax-Bax二聚体，然后激动线粒体外膜的透化作用，开启线粒体通透性转换孔引起线粒体跨膜电位下降，释放凋亡前因子，释放的凋亡前因子与凋亡蛋白活化因子、dATP及caspase-9前提结合形成凋亡小体而导致凋亡[9-11]。

2肺微血管内皮细胞凋亡与NPE关系

神经源性肺水肿发病的确切机制尚不清楚，儿茶酚胺被認为是主要致病因素，使周围血管强烈收缩，体循环压力迅速升高，大量血液由压力较高的体循环进入压力较低的肺循环，引起肺静脉高压，肺毛细血管压随之升高，跨肺毛细血管Starling力不平衡，液体由血管渗入至肺间质和肺泡内，最终形成急性肺水肿[12]。过度释放的儿茶酚胺不仅能导致肺水肿，而且可激活炎症因子和肺微血管内皮细胞（Pulmonarymicrovascularendothelialcells，PMVECs）凋亡。炎症反应可诱发肺水肿，然而炎症反应并不被认为参与NPE的发展，可能与维持和加重毛细血管通透性有关，另一方面，PMVECs凋亡参与NPE的发病机制[13]。PMVECs在生理和病理情况下均起着重要作用，与急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征等的发生有关[14]。既往研究表明，在肺损伤时，炎症因子攻击的是PMVECs形成的体液免疫和溶质流动的动态平衡，该屏障受损后可诱发肺水肿的发生。在肺组织损伤中，PMVECs也是活性氧物质攻击的重要对象，细胞间的连接被破坏，大量蛋白质进去肺间质，是肺水肿发生的主要原因之一[15-16]。SuzukiH明确提出PMVECs凋亡有利于蛛网膜下腔出血NPE的形成。上述研究发现PMVECs凋亡在NPE的形成中扮演着重要角色。

3Bcl-2、Bax参与NPE发病的可能机制

凋亡是指一个受多种信号调控的细胞程序性死亡过程。目前所知，凋亡主要分为两种途径，一为线粒体依赖的凋亡，另一种为死亡受体（如Fas/Fasl）依赖的凋亡。Bcl-2家族蛋白在线粒体依赖的凋亡途径中扮演了重要角色，该家族蛋白能够控制线粒体外膜通透话开合进而调节凋亡。Bcl-2是Bcl-2蛋白家族中重要的抗凋亡蛋白，而Bax是该家族中重要的促凋亡蛋白。Bcl-2与Bax在细胞中处于一个动态平衡，并互相拮抗。所以说Bcl-2/Bax比值改变是细胞凋亡的重要机制[17-18]，Bcl-2/Bax比值>1，细胞凋亡的发生率较低；Bcl-2/Bax比值<1，细胞凋亡率明显升高[19]。我们知道：凋亡的内皮细胞能够增加ICAM-1、VCAM-1、活性氧产物的生成，增强机体的促凝活性，降低前列环素的产生，活化补体，并增强与血小板的结合，对血流动力学和炎症反应发挥有害的作用[20]。微粒是内皮细胞损伤和凋亡的产物[21]，可通过各种方式介导细胞间的相互联系，导致血管炎症和组织重构、内皮细胞功能障碍、白细胞黏附和应激反应[22]。上述机理可能在NPE的发生中起重要作用。

4展望

Bcl-2和Bax作为调控细胞凋亡的因子，与肺微血管内皮细胞的凋亡密切相关，肺微血管内皮细胞的凋亡在神经源性肺水肿的发病机制中具有重要作用。目前，有关Bcl-2、Bax介导的肺微血管内皮细胞凋亡与NPE关系的研究尚处于初步探索阶段，仍有一些问题函待解决，如肺微血管内皮细胞凋亡在NPE的形成中扮演着重要角色，但其具体机制尚不明确。深入研究Bcl-2、Bax介导的肺微血管内皮细胞凋亡在NPE的发病机制中的作用，将有助于更好地理解Bcl-2、Bax介导的肺微血管内皮细胞凋亡与NPE的关系，以期为防治NPE提供理论依据和作用靶点。

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