双环醇对肾移植患者他克莫司血药浓度的影响及对肝损伤的防护作用

李冰 李东良 张志强 汪晓 陈丰穗 张世安

·临床与基础研究·

双环醇对肾移植患者他克莫司血药浓度的影响及对肝损伤的防护作用

李冰 李东良 张志强 汪晓 陈丰穗 张世安

目的 探讨双环醇对肾移植患者他克莫司血药浓度的影响及对肝损伤的防护作用。方法 选择符合入组标准，首次行肾移植术后4W以上肝功能异常，且采取以他克莫司（FK506）为主抗排斥反应治疗的患者共20例。随机分为两组，每组各10例，均采用常规FK506、霉酚酸酯、泼尼松联合抗排斥反应治疗。双环醇治疗组在上述免疫抑制剂的基础上加双环醇25mg，3次/d口服；对照组加多烯磷脂酰胆碱胶囊456mg，3次/d口服；两组其他用药大致相同。分别于治疗前和治疗后14d清晨空腹采血，分别检测患者在治疗前后的FK506血药浓度和肝肾功能，记录FK506的用量。结果 肾移植患者中加服双环醇，在治疗剂量范围内对患者的FK506血药浓度无明显影响（与治疗前比较t=0.55，P=0.59；与对照组比较t=1.68，P=0.11）差异无统计学意义。肝功能异常的肾移植患者，加服药物双环醇14d后ALT有明显下降（与对照组比较t=6.025，P=0.000；与治疗前比较t=9.55，P=0.000）。结论 治疗剂量的双环醇对肾移植患者FK506血药浓度无明显影响，但是保肝降酶作用较显著，对肾移植术后FK506血药浓度正常的肝功能异常的患者使用较安全有效。

肾移植；双环醇；他克莫司；药物相互作用；血药浓度

肾移植是目前慢性肾功能衰竭患者最有效的治疗手段。由于异体移植器官存在排异反应，移植受者术后必须长期接受免疫抑制治疗。他克莫司（tacrolimus，FK506）是目前器官移植术后，最常用的一种免疫抑制剂，但在长期临床应用过程中，尤其是与其他免疫抑制剂联合应用时，有一些患者会出现包括肝损伤在内的各种不良反应或毒副作用，并且FK506价格昂贵，长期应用会给患者带来较大的经济负担［1］。因此，近年来相关专业的学者不断研究和探索减少免疫抑制剂用量和减轻其对人体不良影响及毒副作用的策略和方法。有报道，以五味子甲素为主要成分的五酯胶囊有显著提高FK506血药浓度的作用［2，3］。目前临床最常用的抗炎保肝药物双环醇是一种人工合成的五味子丙素中间体，其对FK506血药浓度的影响尚不明确。本研究以肾移植患者为研究对象，探讨双环醇对肾移植患者FK506血药浓度的影响及对肝损伤的防护作用。现报道如下。

资料和方法

一、研究对象

选择2012年3月至2013年3月在南京军区福州总医院首次肾移植术后4W以上，采取以FK506为主的免疫抑制治疗出现肝功能异常的肾移植患者20例，男性12例，女性8例，平均年龄39.35±9.51岁。试验排除了观察期间有FK506剂量调整者，服用有确切证据提示影响FK506浓度药物者（如红霉素、氯霉素、酮康唑、利托那韦、地尔硫卓、利福平、苯妥英钠等），肝功能严重受损者（TBil≥1.5ULN，ALT≥3ULN）以及合并肝炎病毒感染及其他并发症的患者。

二、分组处理

将肾移植术后出现肝功能异常的20例患者，随机分为2组，即对照组和免疫抑制剂加双环醇组。两组患者均采用FK506、霉酚酸酯、泼尼松联合抗排斥反应治疗，对照组加多烯磷脂酰胆碱456mg，3次/d口服保肝治疗，免疫抑制剂加双环醇组，在上述免疫抑制剂的基础上加双环醇25mg，3次/d口服，两组患者其他用药大致相同。

三、血药采集及血药浓度检测

两组患者分别于治疗前和治疗后14d清晨空腹采血4mL，检测患者治疗前后的FK506血药浓度和患者的肝肾功能。

四、统计学方法

应用SPSS11.5统计软件包处理数据，计量资料以-x±s表示，两组之间及治疗前后差异应用t检验分析，P＜0.05差异有统计学意义。

结果

一、双环醇对肾移植患者血液FK506浓度的影响

治疗前基线水平两组患者FK506剂量无明显差异（t=0.54，P=0.60）。治疗期间FK506剂量保持不变，加服双环醇的患者FK506血药浓度无明显变化，无论是治疗前后对比，还是与未加双环醇对照组相比，差异均无统计学意义（与治疗前比较t=0.55，P=0.59；与对照组比较t=1.68，P=0.11），表1。

表1 双环醇对器官移植患者血液FK506浓度的影响

二、双环醇对肾移植患者肝功能的影响

肝功能异常的肾移植患者治疗前基线水平ALT、TBil两组患者相比差异无统计学意义（t=0.38，P=0.71）。加服药物双环醇组患者14d后ALT有明显下降，而对照组ALT下降不明显，且加双环醇组与对照组及治疗前基线水平相比差异均有明显统计学意义（与对照组比较t=6.025，P=0.000；与治疗前比较t=9.55，P=0.000）。在胆红素代谢方面，基线水平及治疗后两组均无差异，波动在正常范围，表2。

表2 五味子制剂对器官移植患者肝损伤的治疗作用（-x±s）

讨论

FK506是目前器官移植后最常用的免疫抑制剂之一，也是现阶段疗效最佳的免疫抑制药物，但其口服生物利用度变异较大（5％～90％），平均仅有25％。生物利用度在肝移植患者约为21.8％，肾移植患者约为20.1％，健康自愿者为14.4％～17.4％。药代动力学为二室模型。肾移植患者单次口服本品后，曲线下面积（AUC）和血药峰浓度（Cmax）随口服剂量的增加而成比例增加。肝移植患者平均谷值浓度在移植后6m维持相对稳定［4］。因而FK506口服剂量相对较大，既增加了发生药物不良反应的几率，又增加了患者的经济负担。该药主要通过肝脏药物代谢酶-细胞色素P4503A4（CYP3A4）代谢及肠道P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）转运［5］。因此，能够影响肝微粒体CYP3A酶活性及P-gp表达的因素均有可能影响FK506的血药浓度［7］。

文献显示，抗真菌药物（酮康唑、氟康唑、伏立康唑）、抗菌药物（红霉素、克拉霉素）以及钙离子拮抗剂（地尔硫卓）等肝酶抑制剂均有不同程度地升高FK506血药浓度的作用；而利福平、糖皮质激素等肝酶诱导剂则可能会使FK506血药浓度显著降低［8，9］。临床上为了减少FK506的用量，不少国内外学者尝试使用小分子化合物和天然产物提高FK506的血药浓度以减少其用量。其中，中药五味子及其相关制剂，五酯胶囊及双环醇与FK506的相互作用及对其血药浓度的影响备受人们关注，临床联合使用也较为多见。因为双环醇具有较好的抗炎保肝作用，与FK506联合使用，如果能提高FK506血药浓度，即可减少FK506的用药量，也能发挥预防和治疗抗排斥药物引起肝损伤的作用，将会成为一种理想的器官移植患者的辅助用药。目前临床上已经有较多联合用药的尝试［9］，但是缺乏较系统和深入的临床和实验研究。

在正常成人志愿者试验中，FK506的消除半衰期为（32±10）h，在肝移植患者约为11.7h。故患者器官移植术后20d测得的FK506血药浓度基本可以达到一个相对稳定的水平［1］。本研究以肾移植术后1m以上的患者为研究对象，观察了双环醇对肾移植患者FK506血药浓度的影响及对肝损伤的防护作用，结果显示，与五味子丙素结构相似的双环醇在治疗剂量内对肾移植患者FK506血药浓度的影响较小，但是保肝降酶作用较好，对器官移植术后FK506血药浓度正常或血药浓度偏高的肝功能异常的患者使用较安全可靠，不用担心使用保肝药物对FK506血药浓度产生影响，避免出现FK506血药浓度过高或过低给患者带来的危害。

由于FK506主要通过肠黏膜上皮细胞P-gP转运，并主要在肝内由CYP3A进行代谢失活，只有不到1％的原形药物从尿粪中排泄［10］。从药物代谢角度分析，五味子制剂影响FK506血药浓度的机制可能主要通过2个途径实现：一是抑制CYP3A4的活性，使经CYP3A4代谢的药物失活减慢，从而间接提高这些药物的血药浓度；二是抑制肠道黏膜上皮细胞P-gP对其泵出，从而起到对FK506的竞争抑制作用。扈金萍等［11］研究了双环醇对大鼠CYP450同工酶及Ⅱ相酶的影响，结果显示，双环醇10μmol/L与正常大鼠肝微粒体体外温孵后，对CYP3A，1A2，2E1以及2C同工酶选择性底物氨苯砜、非那西丁、氯唑沙宗以及奥美拉唑的代谢速率有一定抑制作用，其中对CYP3A底物抑制最强。因此，双环醇可通过对CYP3A的竞争性抑制作用来提高FK506的血药浓度，我们在前期动物实验中也发现高浓度双环醇（200mg/kg·d）具有提高大鼠FK506血药浓度的作用。但是在本研究中，治疗剂量的双环醇对肾移植患者FK506血药浓度并无产生明显影响，提示双环醇对CYP3A的竞争抑制作用具有剂量依赖性。器官移植患者大剂量使用双环醇时仍要注意对FK506血药浓度的监测，防止因免疫抑制过强和FK506血药浓度过高对患者带来的危害。

1 Rath T.Tacrolimus in transplant rejection.Expert Opin Pharmacother，2013，14：115-122.

2 李馨，辛华雯，吴笑春，等.五酯胶囊对肾移植受者他克莫司血浓度影响的临床研究.中国临床药理学与治疗学，2009，14：804-807.

3 逄晓云，沈金芳.植物药对他克莫司血药浓度的影响.中国临床药理学与治疗学，2009，14：110-112.

4 Arima H，Yunomae K，Miyake K，et al.Comparative studies of the enhancing effects of cyclodextrins on the solubility and oral bioavailability of tacrolimus is rats.J Pharm Sci，2001，90：690-701.

5 吴丽花，马萌.肠壁CYP3A和P-糖蛋白与口服药物生物利用度.中国药房，2003，14：437-439.

6 吕锐，孔爱红.细胞色素P450酶催化反应动力学研究进展.现代生物医学进展，2009，9：1753-1756，1697.

7 张伟霞，周宏灏.P-糖蛋白介导的药代动力学及其药物相互作用.中国临床药理学杂志，2004，20：139-143.

8 el-Dahshan KF，Bakr MA，Donia AF，et al.Co-administration of ketoconazole to tacrolimus-treated kidney transplant recipients：a prospective randomized study.Nephrol Dial Transplant，2004，19：1613-1617.

9 王志宏，刘蕾.他克莫司的药物相互作用研究进展.中国全科医学，2010，13：430-434.

10 Elens L，Capron A，van Schaik RH，et al.Impact of CYP3A4* 22 allele on tacrolimus pharmacokinetics in early period after renal transplantation：toward updated genotype-based dosage guidelines.Ther Drug Monit，2013，35：608-616.

11 扈金萍，陈晖，李燕.双环醇对大鼠CYP450同工酶及Ⅱ相酶的影响.中国新药杂志，2009，18：340-344，348.

2014-12-08）

（本文编辑：赖荣陶）

福建省社会发展重点资助项目（2011Y0043）；南京军区医学科技创新基金资助项目（2007534）

350001 福建医科大学福总临床医学院肝胆内科（李东良，张志强，汪晓，陈丰穗，张世安）；河南省直第三人民医院（李冰）

李东良，Email：dongliangli93@163.com