血小板/脾双径评估乙型肝炎肝硬化肝癌患者食管静脉曲张的研究

屈淑平 刘韵 杨平华 翟健 吴东

·论 著·

血小板/脾双径评估乙型肝炎肝硬化肝癌患者食管静脉曲张的研究

屈淑平 刘韵 杨平华 翟健 吴东

目的 评估无创指标血小板/脾双径（PSR）预测乙型肝炎肝硬化肝癌患者食管静脉曲张的性能。方法 回顾性分析上海东方肝胆外科医院255例肝癌术后患者的临床、腹部超声、内镜及病理资料，并计算PSR和天冬氨酸转氨酶/血小板比值（APRI）。结果 胃镜检查发现，255例患者中129例（50.6％）有食管静脉曲张。多因素分析显示，血小板降低、脾肿大是食管静脉曲张出现的独立危险因素。通过受试者工作特征曲线下面积比较发现，PSR具有最好的诊断精确性（PSR：0.86，APRI：0.79，脾脏长径：0.77，血小板计数：0.75）。在临界值为931.0时，PSR对食管静脉曲张预测的敏感度为81.3％，特异度为80.1％，诊断精确度为80.8％。结论 PSR是预测乙型肝炎肝硬化肝癌患者有无静脉曲张的一个简单、无创、诊断精确性高的指标。

原发性肝癌；肝硬化；乙型肝炎；血小板/脾双径；食管静脉曲张

肝细胞癌（HCC）是全球第五位最常见、第三位导致患者死亡的恶性肿瘤［1］。目前，手术切除仍然是应用最广泛的根治性手段。然而，对于伴有肝硬化的肝癌患者，尤其是合并临床显著门静脉高压症（CSPH），肝切除术后容易出现肝功能不全、肝功能衰竭，术前评判患者是否存在CSPH显得十分重要。目前间接评估体系主要包括食管静脉曲张（EVs）或血小板减少同时伴有脾肿大［2］。因此，明确有无食管静脉曲张对于了解患者是否有CSPH及其判断严重程度具有重要作用。其次，对于伴有食管静脉曲张的肝癌患者，其围手术期食管静脉曲张破裂出血致死率高达30％［3，4］。有文献报道，合理使用降低门静脉压力药物可以极大降低围手术期食管静脉曲张破裂出血事件发生。通过胃镜检查明确乙型肝炎肝硬化肝癌患者有无食管静脉曲张，无论对于评估CSPH程度进而指导外科手术，或是指导围手术期使用药物预防静脉破裂出血具有重要意义。

胃镜检查有创伤，不容易接受，而且在大多数肝癌治疗中心，胃镜并不作为常规检查。因此，有必要寻求一个无创、简单的指标来发现肝硬化肝癌患者有无静脉曲张，减少不必要的内镜检查。血小板/脾双径（PSR）于2003年首次提出，可以用于预测肝硬化患者食管静脉曲张。鉴于其良好的预测性能，从而被许多临床医生所推崇，但其对食管静脉曲张的预测也存在众多争议［5-8］，其重要原因主要是由于研究对象病因不一致、肝硬化程度不一致［9］。本研究旨在评价PSR对乙型肝炎肝硬化肝癌患者是否能有效预测食管静脉曲张。

资料和方法

一、研究对象和检查方法

收集东方肝胆外科医院2011年9月至2013年7月接受肝切除术的乙型肝炎肝硬化肝癌患者285例，其中30例患者由于各种原因剔除出本研究：脾切除术史（5例），正服用普萘洛尔（8例），内镜套扎/硬化剂注射术（4例），静脉曲张破裂出血史（6例），门静脉栓子（7例）。最终，255例乙型肝炎肝硬化肝癌患者纳入此研究，肝硬化及肝细胞癌均为肝切除术后病理证实。食管静脉曲张的分级依据2000年中华消化内镜学会通过的标准划分为轻、中、重度。通过腹部 B超测得脾脏的长径（脾下极最低点到上极最高点距离）和厚度（脾门至脾对侧缘的距离）。患者均于入院后3d完成所有检查，入院后第二天晨起后采血查血常规、肝功能、凝血功能等，入院后第三天上午行胃镜及腹部超声检查。根据检查结果计算出PSR［10］=血小板（n/mm3）/脾双径（mm）；APRI［11］=天冬氨酸转氨酶（/ULN）/PLT（109/L）×100。

二、统计学方法

采用SPSS18.0软件进行统计学分析，计量资料用均数±标准差表示，计量资料采用t检验，等级资料应用秩和检验，计数资料应用卡方检验。单因素和多因素Logistic回归分析确定与食管静脉曲张出现相关的危险因素。单因素分析P＜0.05放入多因素分析。为避免共线性影响统计结果，复合变量PSR和APRI均不放入多因素分析。受试者工作特征（ROC）曲线分析PSR、APRI、PLT及SD对食管静脉曲张出现的预测能力，各变量的预测性能通过敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值及阳性似然比、阴性似然比来评估。

结果

一、患者一般情况

如表1所示，在255例乙型肝炎肝硬化肝癌患者中，男性228例，女性27例，平均年龄（50.0±9.5）岁。其中129例（50.6％）通过胃镜检查诊断为食管静脉曲张。其余指标如体质指数（BMI）、Child-Pugh分级、总胆红素（TBil）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、门冬氨酸氨基转移酶（AST）、白蛋白（Alb）、前白蛋白（p-Alb）、球蛋白（Glb）、白/球比（A/G）、谷氨酰转肽酶（GGT）、碱性磷酸酶（ALP）、白细胞（WBC）、血小板（PLT）、脾脏长径（SD）、APRI和PSR如表1所示。在无食管静脉曲张组和食管静脉曲张组，其PSR值分别为1405±700和681±400（见表2），组间差异有统计学意义（P＜0.001，见图1）。

表1 患者一般资料 （n=255）

表2 两组间的比较

图1 无食管静脉曲张组和食管静脉曲张组PSR值差异

二、预测食管静脉出现的相关因素

如表2所示，无食管静脉曲张组和食管静脉曲张组间比较，年龄、性别、BMI、GGT、AST、ALT、ALP、pAlb、WBC、A/G和Glb差异无统计学意义。无食管静脉曲张组Child-PughA级的比例更高（P=0.028）。而PLT、PT、Alb和SD两组间比较差异有统计学意义（P＜0.05）。多因素Logistic回归分析显示，PLT和SD是食管静脉曲张出现的独立相关因素（P值分别为0.028和＜0.001）。

三、PLT、SD、APRI和PSR对食管静脉曲张出现的预测

对于预测食管静脉曲张出现，其ROC曲线下面积分别为：PLT（0.75；95％CI：0.69～0.81），SD（0.77；0.72～0.83），APRI（0.79；0.74～0.85），PSR（0.86；0.82～0.91）。通过AUROC分析，对于预测食管静脉曲张各因子的最佳临界值：PLT的临界值为99时，灵敏度为74.6％、特异度为61.2％、阳性预测值为59.9％、阴性预测值为70.0％、诊断精确性74.5％；脾脏长径的临界值为100.5mm时，灵敏度73.6％、特异度为61.1％、阳性预测值为65.3％、阴性预测值为80.4％、诊断精确性70.2％；APRI的临界值为1.58时，灵敏度为75.1％、特异度为75.3％、阳性预测值为75.8％、阴性预测值为74.8％、诊断精确性75.3％；PSR的临界值为931.0时，灵敏度为81.3％、特异度为80.1％、阳性预测值为80.7％、阴性预测值为80.8％、诊断精确性80.8％。

表3 PLT、SD、APRI及PSR预测食管静脉曲张出现的能力

讨论

本研究多因素分析发现，血小板降低和脾肿大是预测食管静脉曲张出现的独立因素。其他研究［12，13］也显示同样结果，但它们对于预测食管静脉曲张出现的性能并不满意，血小板AUROC为0.75～0.76，脾脏长径AUROC0.78～0.79，我们的研究中血小板和脾脏长径的AUROC分别是0.75（0.69～0.81），0.77（0.72～0.83）。除了门静脉高压症，其他诸多因素可导致血小板降低、脾脏肿大，如血液病、感染性疾病、骨髓功能障碍等。甚至有研究报道，脾脏大小与门静脉高压、食管静脉曲张无关［14，15］。我们的研究发现，单一变量并不能很好预测食管静脉曲张出现，因此，我们进一步探查复合变量是否有更好的价值。

APRI首先是用于评估丙型肝炎肝硬化的肝纤维化、肝硬化程度，并且表现出良好的预测性能。随后的研究证实，APRI与肝硬化患者的肝静脉压力梯度（HVPG）密切相关，同时对预测食管静脉曲张出现有很好作用，其AUROC为0.88，敏感度为86％，阴性预测值为87％，阴性似然比为0.16［16，17］。肝脏纤维化程度与门静脉压力呈正相关［18］。然而也有研究认为，APRI对于预测肝硬化患者食管静脉曲张出现的性能并不可靠［19-21］。我们的研究也显示，APRI并不能很好地预测食管静脉曲张的发生，其临界值为1.58时，AUROC为0.79，相应的敏感度为75.1％，阴性预测值为75.3％，阴性似然比为0.33。

本研究中，PSR对预测乙型肝炎肝硬化患者食管静脉出现具有良好性能，和一项多中心研究［22］类似有较高的AUROC，为86.0％。对于PSR预测食管静脉曲张出现的临界值，目前仍有争议，从650～1014不等［6，23-25］。我们认为，主要的原因是研究对象病因不一致，可能包括乙型肝炎、丙型肝炎、酒精性肝病、免疫性肝病等，其次研究对象肝硬化程度不一也是导致临界值不一的原因。为了规避这些偏差，本研究对象均为乙型肝炎、代偿性肝硬化肝癌患者。我们发现，当PSR临界值为931时，预测食管静脉曲张出现的敏感性为81.3％，阴性预测值为81.43％，阴性似然比为0.23，提示PSR在预测食管静脉曲张出现方面是一个较好的指标。本研究数据显示，当PSR≤931.0，79.96％患者合并食管静脉曲张，对于评估CSPH程度具有重要作用，有助于指导外科医生手术，避免大的肝叶切除导致术后肝功能衰竭等并发症。同时，也提示围手术期应合理使用降低门静脉压力药物，以避免食管静脉曲张破裂出血危及生命。

近来，应用肝脏的弹性测定（LSM）预测肝硬化患者食管静脉曲张受到越来越多的关注，研究发现肝脏弹性值与食管静脉曲张出现有明显相关性［26，27］。尽管在预测大的食管静脉曲张出现方面，肝脏弹性值比PSR有更好的性能（AUROC0.83比0.80），但是两者的差别并不明显［26］。而且，LSM在预测食管静脉曲张出现方面，并没有显示出比血小板、脾长径更好的优越性［12］。另外，肝脏弹性测定存在技术上的弊端，对肥胖、肋间隙较窄及腹水的患者，操作失败率甚至高达10.7％［12］。因此，在临床实践过程中应用受限。

当然，我们的研究也存在一些缺陷。首先，此项为回顾性研究，病例样本纳入过程中有一定误差。但是我们所选择的均为乙型肝炎、代偿性肝硬化的肝癌患者，且食管静脉曲张发病率与流行病学报道的肝硬化食管静脉曲张发病率一致，使得研究样本有代表性且较稳定［28］。其次，这是一项单中心研究，缺乏有效的内部证实，需要大样本、多中心研究来论证PSR在预测乙型肝炎肝硬化肝癌患者食管静脉曲张出现的性能。

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Study on platelet count/spleen bipolar diameter ratio for predicting esophageal varices in hepatocellular carcinoma patients with cirrhosis

QU Shu-ping，LIU Yun，YANG Ping-hua，ZHAI Jian，WU Dong.Department of Hepatic Surgery，Eastern Hepatobiliary Hospital，Second Military Medical University，Shanghai 200438，China

Objective To investigate the value of the platelet count/spleen bipolar diameter ratio（PSR）as a potential noninvasive predictor of esophageal varices（EVs）in patients with hepatitis B virus-related cirrhosis and potentially resectable liver tumors.Methods Two hundred and fifty-five patients with potentially resectable liver tumors were recruited in this retrospective study.PSR and APRI were calculated in all patients underwent comprehensive clinical examinations，biochemical tests，esophagogastroduodenoscopy and abdominal ultrasonography.Results EVs were detected in 129（50.6％）of the 255 patients with HCC through esophagogastroduodenoscopy.Multivariate analysis showed that lower platelet count and larger spleen diameter were independently associated with the presence of EVs.Receiver operating characteristic curves analysis showed that PSR had the most accurate diagnose for EVs（PSR 0.86 vs.APRI 0.79，SD 0.77 and PLT 0.75）.At a cut-off value of 931.0.PSR at showed a sensitivity of 81.3％，a specificity of 80.1％and a correct patient classification rate of 80.8％in predicting the presence of EVs.Conclusion PSR is an accurate and noninvasive marker for predicting EVs so as to reduce unnecessary esophagogastroduodenoscopy.

Hepatocellular carcinoma；Cirrhosis；Hepatitis B；Platelet number/splenic bipolar diameter；Esophageal varice

2015-07-09）

（本文编辑：钱燕）

国家自然科学基金课题（81301724）

200438 上海东方肝胆外科医院特需二科（屈淑平，杨平华，翟健，吴东）；上海市杨浦区五角场街道社区卫生服务中心（刘韵）

吴东，Email：wuyuz@aliyun.com