乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭患者发生急性肾损伤的相关因素分析

张玲芳 王介非

·临床与基础研究·

乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭患者发生急性肾损伤的相关因素分析

张玲芳 王介非

目的 探讨乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭患者发生急性肾损伤（AKI）的相关因素。方法 收集乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭患者129例，对性别、年龄、Child分级、终末期肝病模型（MELD）评分、并发症情况、血常规、肝功能、肾功能、电解质、肝纤维化指标、乙型肝炎标志物、HBVDNA、每日尿量、放腹水量、输血量、输蛋白量、是否使用特利加压素、是否行血液净化治疗以及是否使用抗真菌药物进行分析。结果 AKI和AKI患者Child分级（χ2=19.354，P=0.000）、MELD评分（t=-2.295，P=0.020）、感染（χ2=6.188，P=0.017）、使用特利加压素（χ2=26.099，P=0.000）、使用抗真菌药物（χ2=6.011，P=0.021）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）（t=-1.490，P=0.034）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）（t=-2.684，P=0.000）、尿素氨（BUN）（t=-7.535，P=0.000）、血肌酐（SCr）（t=-9.096，P=0.000）、透明质酸（t=-1.790，P=0.001）、层黏蛋白（t=-2.241，P=0.041）、放腹水量［t=-2.122，P=0.013）差异有统计学意义。Logistic回归显示使用特利加压素为 AKI发生的独立保护因素（B=2.065，S.E=1.013，WALS=4.157，df=1，P=0.041，EXP（B）= 7.882］。结论 乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭患者发生AKI与Child分级、MELD评分、ALT、AST、感染、使用特利加压素、使用抗真菌药物、BUN、SCr、透明质酸、层黏蛋白、放腹水量等指标有关，其中使用特利加压素为其独立保护因素。

乙型肝炎；慢加急性肝衰竭；急性肾损伤；肝肾综合征；Logistic回归分析

乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭（hepatitis B related acute on cronic liver failure，HBV-ACLF）是慢性肝病基础上出现的急性肝功能失代偿，为多种因素引起的严重肝脏损害，导致肝脏合成、解毒、排泄以及生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，出现以凝血机制障碍、黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群，我国90％ACLF患者与乙型肝炎病毒相关［1］。急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）常见于肝硬化患者，占肝硬化住院患者的20％，并有很高的死亡率。肝肾 综 合征 （hepatorenal syndrome，HRS）是发生于晚期肝硬化腹水或肝衰竭患者的潜在可逆肾功能损害，为AKI的一种类型，是肝硬化功能性肾损伤的严重状态，约39％肝衰竭患者5年内发生HRS，并发Ⅰ型和Ⅱ型HRS的患者生存时间分别为2周和6个月，预后极差［2］。一部分AKI患者及时进行干预，可阻止肾功能的恶化，逆转HRS进程。因此，了解HBV-ACLF患者发生AKI的危险因素和保护因素具有重要意义。本研究对我院HBV-ACLF患者进行统计分析，以期发现影响AKI发生的危险因素和保护因素，进而指导临床医生及早对危险因素进行干预，改善HBV-ACLF患者的预后。

资料和方法

一、研究对象

2013年1月至2014年6月129例我科ICU住院治疗的HBV-ACLF患者为研究对象，诊断标准符合2012年制定的《肝衰竭诊治指南》［3］。排除标准：（1）合并其他肝炎病毒感染、酒精、药物、中毒等其他原因导致的肝衰竭；（2）伴有弥漫性血管内凝血；（3）伴有循环功能衰竭；（4）心脑梗塞非稳定期；（5）伴有肾脏基础疾病、肾前或肾后性引起的肾功能不全；（6）妊娠；（7）由于其他疾病长期抗凝治疗的患者；（8）肝癌或其他恶性肿瘤肝脏转移。AKI的诊断标准参照2012年KDIGO急性肾衰竭指南［4］。

二、研究方法

通过病历收集129例患者的基础临床资料、临床检测指标及治疗情况。基础临床资料包括性别、年龄、家族史、肝硬化、糖尿病、腹腔感染、肺部感染、肝性脑病以及上消化道出血情况。临床检测指标包括基线（确诊肝衰竭的时间）时，血红蛋白、白蛋白、总胆红素、直接胆红素、ALT、AST、BUN、SCr、γ-谷氨酰转肽酶、碱性磷酸酶、胆固醇、胆碱酯酶、血钾、血钠、血氯、凝血酶原活动度（PTA）、国际标准化比值（INR）、凝血酶原时间（PT）、肝纤维化指标（透明质酸、肝胆酸、层黏蛋白、Ⅲ型胶原、Ⅳ型胶原）、HBsAg、HBeAgg。治疗情况包括放腹水量、输血量、输蛋白量、是否使用特利加压素、是否行血液净化治疗、是否使用抗真菌药物。

三、统计学方法

用SPSS17.0软件建立数据库。计量资料满足正态分布，采用均数±标准差（-x±s）表示。计数变量采用数量表示。计量资料的比较采用t检验，计数资料的比较采用卡方检验，成组资料采用独立样本t检验。Logistic回归分析时，计数资料赋值为l或者0，计量资料根据均值分类为l或者0。Child分级A级和B级记为0，C级记为1。P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

一、患者基本资料

患者男性89例，女性40例。其中发生AKI者77例，未发生者52例。性别、年龄均无统计学差异。所有患者均存在腹水，均未使用氨基糖苷类抗生素，但均使用利尿剂治疗。

二、HBV-ACLF患者发生肾损伤的危险因素

单因素分析显示Child分级、MELD评分、感染、使用抗真菌药物、基线ALT、AST、BUN、SCr、透明质酸、层黏蛋白、放腹水量在AKI及非AKI患者差异存在明显统计学意义（表1、2）。

三、HBV-ACLF患者发生AKI的保护因素

Logistic回归分析结果显示，特利加压素为HBVACLF患者发生AKI的保护因素（表3）。

表1 HBV-ACLF患者AKI发生相关因素的单因素分析

表2 HBV-ACLF患者 AKI发生相关因素的单因素分析

表3 HBV-ACLF患者AKI发生相关因素的Logistic回归分析

讨论

AKI常见于肝硬化患者，占肝硬化住院患者的20％，并有着高死亡率［4］。近几年关于慢加急性肝衰竭与肾损伤的研究多与HRS有关，然而临床上有一部分患者在达到HRS诊断标准前，往往已发生早期肾脏损害。近年来有学者提出，将“急性肾衰竭（ARF）”更名为“急性肾损伤（AKI）”，后者最常见的原因有肾前性氮质血症、急性肾小管坏死以及HRS3种，即AKI包含HRS。部分功能性AKI对容量复苏反应良好，患者出现AKI后可经过临床治疗逆转，肌酐下降至HRS诊断标准以外，故对AKI的研究有重要意义。

本研究显示HBV-ACLF患者AKI的发生与Child分级、MELD评分、感染、使用特利加压素、使用抗真菌药物、基线ALT、AST、BUN、SCr、透明质酸、层黏蛋白、放腹水量等指标有关，其中使用特利加压素为其独立保护因素。

既往认为HBV-ACLF患者发生HRS的因素有：上消化道出血、肝性脑病、腹水严重程度、腹膜炎、肺部感染、血白细胞水平升高等［5，6］。Child分级、MELD评分、ALT、AST均为肝脏基础的评判指标，说明HBV-ACLF患者发生HRS与肝脏的基础功能情况密切相关，肝脏基础功能差更易导致肾脏受损。HRS的发生与肝脏疾病的严重程度呈正比，往往肝功能持续恶化的患者实际已经存在隐性的肾功能损害［］。

肝功能基础差导致AKI的机制尚不清楚，可能与内毒素及炎性反应有关。在肝脏功能严重受损的情况下，库普弗细胞功能严重受损，对内毒素的清除作用随之减弱，循环中内毒素水平逐渐增高。内毒素极易造成肾脏损伤，主要表现在引起肾脏炎性反应和对肾血管的影响。慢加急性肝衰竭患者体内肿瘤坏死因子（TNF）、白介素（IL）-6等细胞因子的水平升高，可能是由于肝细胞坏死释放或肝细胞清除下降所导致［8］。另外，肝衰竭本身也释放很多炎症因子，导致肾脏受损［9］。

肝纤维化指标透明质酸及层黏蛋白与HBVACLF患者AKI的发生有关。透明质酸是一种糖胺多糖，由于肝损害导致内皮细胞摄取与分解透明质酸的能力下降，在早期肝硬化时往往伴有肝纤维化。层黏蛋白是一种非胶原性黏蛋白，维持基底膜的功能，正常肝脏中含量很少，当肝脏发生慢性损害时，层黏蛋白增加，导致肝窦毛细血管网的改变。有研究发现，肝纤维化患者透明质酸、层黏蛋白及Ⅲ型前胶原水平均高于对照组，且其中重度慢性肝炎、肝硬化患者透明质酸、层黏蛋白及Ⅲ型前胶原水平较对照组显著升高［10］。肝纤维化进展为肝硬化后能导致门静脉压力增高、水钠潴留，从而引起肾脏损害。

大量放腹水为HBV-ACLF患者AKI发生的危险因素。肝硬化合并腹水的患者外周及内脏动脉系统呈广泛舒张状态，造成动脉血压和系统血管阻力的下降，大量放腹水的直接后果就是有效血容量不足，机体肾素血管紧张素醛固酮系统和交感神经系统激活，分泌抗利尿激素和各种血管活性因子，引起肾血管的广泛收缩和钠水潴留，导致AKI发生。

肝衰竭患者在疾病早期阶段常发生严重感染，感染率高达80％。感染是HBV-ACLF患者发生AKI的危险因素之一。相似的研究也显示感染是乙型肝炎肝硬化并发HRS的独立危险因素［6］。事实上，关于急性肝衰竭患者感染与AKI发生关系的研究较多，媒介为全身炎性反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）［11］。HBV-ACLF患者为慢性基础上的急性病变，感染引起HBV-ACLF患者发生AKI的机制可能与急性肝衰竭有相似之处。肝衰竭时，肝脏解毒能力降低，导致内毒素以及炎症因子大量进入体循环，内毒素除直接损伤患者的肝细胞外，可刺激单核-巨噬细胞释放大量炎性因子，加上内毒素可直接或通过兴奋交感神经导致儿茶酚胺释放引起肾动脉血管强烈收缩，使肾小管周围毛细血管壁纤维蛋白沉着和肾小管坏死，引起SIRS和脓毒症，最终导致肾脏损伤，甚至肾衰竭发生。

Logistic回归分析提示，特利加压素对HBVACLF患者发生AKI有独立保护作用。此前有研究表明，特利加压素能显著改善HRS患者的肾功能，但是对患者长期生存率并无明显改善［12］。最新的研究认为，特利加压素能将HRS患者生存期提高3m以上，但该结果仅对死因为HRS而非其他并发症的患者有意义［13］。有研究证实，应用特利加压素能使平均动脉压增高，对肾功能有保护作用［14］，这与本研究结论一致。

HBV-ACLF患者发生AKI的过程与肝脏本身受损程度、放腹水量、感染有关，主要机制为肝衰竭导致的特殊循环状态和炎症因子释放。HBV-ACLF患者处于外周血管扩张、血容量不足的状态，引起肾素血管紧张素系统激活，导致肾脏血管收缩从而引起肾脏的损害。另外，无论是肝衰竭状态肝脏自身释放炎症因子增多、清除内毒素和炎症因子能力降低以及感染引起的SIRS均可导致肾脏损伤，发生AKI。特利加压素联合白蛋白治疗HRS在临床上已广泛应用，本研究提示在肾脏出现早期损害后及时应用特利加压素可能对肾功能有一定保护作用。由于临床上存在达到AKI诊断标准，但尚未达到HRS诊断标准的情况，有学者认为，设立AKI诊断的意义是突出实用性，尤其在目前临床难以将AKI、HRS、ARF明确区分时，至少可以将它们进行总体研究。本研究创新性地应用AKI这个概念，及时捕捉某些尚未达到HRS诊断标准，但已经存在急性肾脏损伤的病例，并将治疗方案考虑入研究中，寻找发生AKI的危险和保护因素，为今后临床HBV-ACLF患者AKI的早期诊断和干预提供参考。但本研究病例数较少，故未得出AKI发生的独立危险因素，后续研究须进一步增加随访病例数。

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2014-12-11）

（本文编辑：杨翎）

200083 上海市（复旦大学附属）公共卫生临床中心肝病中心

王介非，Email：wjf-@126.com