糖尿病性肝纤维化伴肝微血管病变1例

陈育霞 刘树红 李明远 郭超楠 朱莉 周光德

糖尿病性肝纤维化伴肝微血管病变1例

陈育霞 刘树红 李明远 郭超楠 朱莉 周光德

患者女性，67岁，因“反复右上腹不适2年余，伴乏力3天”入院，入院后查体慢性肝病面容，无黄疸，未见肝掌、蜘蛛痣，肝不大，脾肋下1cm。化验室检查：白蛋白27.2g/L，球蛋白39g/L，丙氨酸氨基转移酶（ALT）49μmol/L，天门冬氨酸氨基转氨酶（AST）67μmol/L，总胆红素20.6μmol/L，直接胆红素8.27μmol/L，碱性磷酸酶（ALP）243U/L，γ-谷氨酰转肽酶（GGT）89U/L，甘油三酯0.67mmol/L，总胆固醇4.40mmol/L，空腹血糖7.52mmol/L，餐后2h血糖20.61mmol/L，糖化血红蛋白5.5％肌酐45.3μmol/L、尿酸268μmol/L；白细胞计数2.87×109/L，血红蛋白106g/L，血小板32×109/L，红细胞计数3.53×1012/L；凝血酶原时间13.3s；，铜兰蛋白检测和尿铜检测未见明显异常；抗核抗体、自身抗体全套、自身免疫性抗体谱检测均阴性；HBsAg及HBVDNA均阴性，丙型肝炎抗体-IgG阴性。CT平扫提示肝硬化，脾大，门脉高压，少量腹水。既往“2型糖尿病”4年，未治疗。入院诊断“1、肝硬化病因待查；2、2型糖尿病”。为明确肝硬化病因，行肝穿刺做病理检查。

病理镜下：肝小叶结构紊乱。呈弥漫性肝细胞嗜酸性增强、细颗粒样变，少数肝细胞内可见Mallory小体，部分肝细胞大泡性脂肪变性，较易见空泡状核肝细胞，散在少量点灶状坏死，可见凋亡小体；肝窦内混合性炎细胞浸润；汇管区明显扩大，纤维组织增生，纤维间隔形成，中等量淋巴细胞为主的炎细胞浸润，夹杂少量分叶核白细胞，轻度界面炎，小叶间动脉内皮细胞损伤脱失，管壁不规则增厚、玻璃样变，少数小叶间动脉管腔狭窄、闭塞，管壁崩解伴嗜伊红物质沉积，偶见微血栓形成（图1，2）。红氨酸铜染色肝组织内未见明显铜沉积，普鲁士蓝铁染色未见明显铁沉着，免疫组织化学染色HBsAg和HBcAg均阴性，丙型肝炎病毒抗原阴性。

病理诊断：糖尿病性肝病，病变程度相当于G2S3，伴肝内血管损伤。

图1 2型糖尿病肝脏微血管病变，小叶间动脉管腔狭窄、闭塞，管壁崩解伴嗜伊红物质沉积，微血栓形成HE×400倍

图2 胶原纤维沉积，汇管区纤维化

讨论糖尿病相关性肝病越来越受到大家关注，其最常见的类型为非酒精性脂肪性肝病，大家已熟悉，而糖尿病引起的肝纤维化/肝硬化（diabetic hepatosclerosis，DHS）伴微血管病变，则少有报道［1，2］。DHS是2006年Harrison［3］等提出的一种与长期罹患糖尿病有关的肝脏病变，其与非酒精性脂肪性肝病及心源性肝纤维化不同，表现为肝窦纤维化及基底膜物质沉积。Hudacko等观察了57例糖尿病患者的尸检材料，其中21％发生非酒精性脂肪性肝病，DHS的发生率仅2％［4］。国内王征等报道的120例糖尿病患者17（17/120）例发生DHS，其中13例（13/17）伴肝微血管病变［5］。

本例67岁女性患者，2型糖尿病病史4年，查体呈慢性肝病面容，化验室检查肝功能表现为ALP升高，转氨酶轻度异常，影像学检查示“肝硬化，脾大，少量腹水”，肝组织学检查示肝小叶结构紊乱，纤维化已进展至肝硬化前期。病毒性肝炎是我国引起肝纤维化/肝硬化的最常见的病因，其它如自身免疫性肝病、药物性肝损伤、wilson病、血色病、肝血管病变等也需进行鉴别。根据患者既往无乙、丙型等病毒性肝炎病史，血清病毒学检测及肝穿刺组织原位免疫组织化学染色结果显示乙、丙型病毒性肝炎病毒学指标均阴性，可排除病毒性肝炎。结合血清学铜蓝蛋白、血清铁无异常，组织原位铜、铁染色阴性，亦可排除wilson病及血色病。自身抗体谱阴性，组织学未见明显浆细胞浸润、明显界面炎或胆管损伤性病变等典型自身免疫性肝炎和/或原发性胆汁性肝硬化等组织学表现，亦不支持自身免疫性肝病的诊断；另外，患者无饮酒史、用药史，亦可排除酒精/药物性肝损伤。此外，因患者有糖尿病4年病史，需重点在糖尿病相关性肝病间进行鉴别，如糖尿病相关性非酒精脂肪性肝病、胰岛素相关性糖原沉积病等进行鉴别。非酒精性脂肪性肝病组织学亦可出现肝窦周纤维化，甚至肝硬化，但同时伴有肝细胞大、小泡性脂肪变性等病变，临床伴高甘油三酯血症；成年型糖原沉积病患者在30～40岁出现肌无力，一般该病常见于婴幼儿期，且存活期短，组织学可见肝细胞胞浆空淡，富含糖原，肝窦被压缩呈栅格状结构，过碘酸-希夫染色法使胞浆内的糖原显色。该患者缺乏上述表现，亦可排除。心源性肝硬化患者通常临床有明确的心力衰竭病史，但该患者无心脏相关疾患，基本可排除此种可能。肝静脉阻塞性病变，组织学表现为肝窦扩张、淤血、出血，周围肝细胞变性、萎缩和坏死；Budd-Chiari综合征CT表现为肝脏实质呈地图样不均匀改变或下腔静脉肝后段/肝静脉回流受阻，但这两种疾病的表现在该病例看来均不支持；高血压病微血管病变表现为动脉均匀增厚、硬化，但患者无高血压病史，亦可排除高血压病性可能。综合上述，回顾病例，以“一元论”解释该病例，符合DHS伴肝微血管病变。

糖尿病并发症高达100多种，是目前已知并发症最多的一种疾病。糖尿病患者主要死因为心脑血管事件［6］，其次为肾脏病变［7］。糖尿病可引起大血管、微血管受损，并危及心、脑、肾、周围神经、眼、足等器官、组织。从本病例我们发现糖尿病引起的肝脏病变也是值得重视的，甚至已经发展至肝硬化，虽为罕见，但同时启发临床医生在遇到不明原因肝硬化病人，若有长期罹患糖尿病病史，血清碱性磷酸酶升高，已排除病毒性肝炎、酒精性/药物性肝病、非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病、心源性及wilson病等各种因素引起肝纤维化/肝硬化，需考虑糖尿病性肝纤维化/肝硬化可能，借助肝脏组织学检查协助诊断。总之，糖尿病患者要定期监测血糖，检查血生化，检测心、脑、肾功能和检查眼底之外，还要注意肝功变化，及早发现肝脏病变，积极防治肝硬化的发生。其主要治疗以尽早应用胰岛素控制血糖［8］，尽量减少口服降糖药物的使用，同时给予适当保肝、活跃微循环等处理，延缓肝硬化的发生。

本患者入院后给予诺和灵（早7U、晚6U）积极控制血糖，密切监测血糖变化，定期复查肝功、糖化血红蛋白、彩超/CT等相关检查，至今病情持续稳定。

1 徐建华，石群，顾红霞，等.2型糖尿病与非酒精性脂肪肝相关性研究.中华全科医学，2014，12：1082-1083.

2 Martin-Dominguez V，Gonzalez-Casas R，Mendoza-Jimenez-Ridruejo J，et al.Pathogenesis，diagnosis and treatment of nonalcoholic fatty liver disease.Rev Esp Enferm Dig，2013，105：409-420.

3 Harrison SA，Brunt EM，Goodman ZD，et al.Diabetic hepatosclerosis：diabetic microangiopathy of the liver.Arch Pathol Lab Med，2006，130：27-32.

4 Hudacko RM，Sciancalepore JP，Fyfe BS.Diabetic microangiopathy in the liver：an autopsy study of incidence and association with other diabetic complications.Am J Clin Pathol，2009，132：494-499.

5 王征，何清华，杨丽，等，糖尿病肝微血管病变临床病理学观察.中华病理学杂志，2012，41：678.

6 Czernichow S，Kengne AP，Huxley RR，et al.Advance Collaborative Group.Comparison of waist-to-hip ratio and other obesity indices as predictors of cardiovascular disease risk in people with type-2diabetes：a prospective cohort study from ADVANCE.Eur JCardiovasc Prev Rehabil，2011，18：312-319.

7 Herrmann SMS ，Textor SC.Diagnostic criteria for renovascular disease：where are we now.Nephrol Dial Transplant.2012，27：2657-2663.

8 萧丽军，何戎华，糖尿病相关性肝损害的病因分析及治疗探讨.中国厂矿医学，2006，19：507.

2014-03-01）

（本文编辑：赖荣陶）

362000 福建泉州 中国人民解放军第一八○医院肝病中心（陈育霞）；中国人民解放军第三○二医院病理诊断与研究中心（刘树红，郭超楠，朱莉，周光德）；安徽省中医院感染科（李明远）