氯吡格雷反应性与神经介入手术血管事件相关性研究

张磊，梁迎春，宁方波，李洪军，王涛

氯吡格雷反应性与神经介入手术血管事件相关性研究

张磊，梁迎春，宁方波，李洪军，王涛

目的：探讨择期神经介入手术患者术前氯吡格雷反应性与血管事件关系。方法：选择行神经介入手术患者53例，以VerifyNow-P2Y12系统检测患者术前血小板抑制率，随访患者术后30 d内血管事件的发生率。结果：所有患者均顺利完成手术和随访，无血管事件31例（58.49%）为无并发症组，缺血事件13例（24.53%）为缺血组，出血事件9例（16.98%）为出血组，无1例同时合并缺血和出血并发症。各组年龄、性别、病情、疾病等基础资料组间比较差异无统计学意义（P＞0.05），但血小板抑制率出血组明显高于无并发症组，缺血组则低于无并发症组（P＜0.01）。血小板抑制率预测缺血事件ROC曲线下面积（AUC）为0.951（P＜0.01），对应的血小板抑制率为27%，敏感性为92.31%，特异性为90.00%；血小板抑制率预测出血事件AUC为0.845（P=0.004），对应的血小板抑制率为72%，此时敏感性为77.78%，特异性为95.45%。结论：VerifyNow-P2Y12系统能有效预测神经介入手术患者术后血管事件的发生，理想治疗范围为27%～72%。

神经介入；氯吡格雷；血小板抑制率；血管事件

抗血小板治疗是降低神经介入手术血栓风险的重要措施，其中应用最广泛的是阿司匹林和P2Y12受体拮抗剂氯吡格雷。相关研究表明，阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板治疗能有效减少血管缺血性事件发生[1]，然而此类药物的反应存在明显的个体差异[2]，介入术后出血事件时有报道[3]。降低缺血事件的绝对风险，同时不增加出血事件的风险成为新的研究热点[4]。本研究选择部分神经介入手术患者进行血小板抑制率和血管事件相关性分析，为临床规避风险提供更充分的依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2013年12月至2014年10月在我院行血管内神经介入治疗的患者53例，入选标准：①年龄＞ 18岁，性别不限；②既往无心脑血管事件病史（包括短暂性脑缺血发作、脑卒中、颅内出血、心肌梗死等）；③了解研究内容并自愿签署同意书。排除标准：出凝血功能障碍，血小板计数＞600×109/L或＜100×109/L；正在服用其他抗血小板类药物或存在氯吡格雷、阿司匹林禁忌；严重心肝肾等脏器功能障碍。

1.2 方法

1.2.1 抗血小板治疗 硫酸氯吡格雷片75mg/d（赛诺菲制药有限公司生产，国药准字H20056410）、阿司匹林肠溶片100mg/d（沈阳康芝制药有限公司生产，国药准字H20103712），术前至少服用14 d，术后以相同剂量继续服用30 d[5]；1.2.2神经介入治疗 常规选择股动脉径路，手术操作由3位高年资神经内科医生完成，术中全身肝素化使凝血活酶时间维持在基础值的2倍。

1.3 评价方法

1.3.1 血小板聚集功能 采用VerifyNow-P2Y12抗血小板治疗监测系统，术前48 h采集静脉血2 m L，于24～28℃稳定10m in，上下颠倒混匀10次，倒插入分析仪中3m in后即可读取结果。该系统采用凝血酶受体激动肽（thrombin receptoractivators）促进血小板聚集，可检测到患者血小板聚集功能的基线（此技术不受P2Y12拮抗剂影响），反映了血小板最大的活性程度。系统共提供3个血小板活性基本参数：①血小板残余活性，以P2Y12反应单位 （P2Y12 reaction unit，PRU）表示；②血小板基线活性（BASE），反映了血小板最大的活性程度；③血小板抑制率，即血小板活性被有效抑制的程度，以公式[1-（PRU/BASE）]/100计算[6]。

1.3.2 血管事件 以MRI和临床检查评价术后30 d内患者发生的缺血或出血事件，如脑梗死、TIA、颅内出血、腹股沟血肿（直径＞10 cm）、腹膜后血肿等。

1.4 统计学处理

以SPSS 19.0统计学软件进行数据分析，计量资料以（均值±标准差）描述，组间比较采用单因素方差分析，计数资料以百分率描述，组间比较采用x2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。采用Med-Calc软件（Mariakerke，比利时）生成受试者工作特征（receiveroperating characteristic，ROC）曲线，以判断血小板抑制率对血管事件的预测能力。

2 结果

2.1 一般情况

符合入选标准的患者53例，均顺利完成手术和随访，无死亡病例。随访期间无血管事件31例（58.49%）为无并发症组；缺血事件13例（24.53%，其中TIA6例，脑卒中4例，心肌梗死3例）为缺血组；出血事件9例（16.98%，其中视乳头出血1例，腹股沟血肿4例，鼻出血1例，牙龈出血1例，巩膜出血2例）为出血组；无同时合并缺血和出血病例。①无并发症组，男14例，女17例；年龄（60.27±10.74）岁；收缩压（136.17±24.33）mmHg（1mmHg=0.133 kPa），舒张压（76.24±13.21）mmHg；原发性高血压7例，糖尿病5例；吸烟史14例；血小板（206.21±29.38）×109/L， 血 红 蛋 白 （120.47±10.64）g/L；动脉狭窄 7例，脑动 -静脉畸形12例，颅内血管瘤12例；血小板抑制率（48.03±16.66）%；②缺血组，男 10例，女3例；年龄（64.38±9.76）岁；收缩压（128.36±21.07）mmHg，舒张压（75.41±12.38）mmHg；原发性高血压3例，糖尿病2例；吸烟史6例；血小板（221.04±32.17）×109/L， 血 红 蛋 白 （131.25±13.32）g/L；动脉狭窄 3例，脑动 -静脉畸形6例，颅内血管瘤4例；血小板抑制率（18.00±8.83）%；③出血组，男4例，女5例；年龄（61.19±11.44）岁；收缩压（130.38±19.67）mmHg，舒张压（73.24±10.77）mmHg；原发性高血压1例，糖尿病2例；吸烟史3例；血小板（214.38±33.59）×109/L， 血 红 蛋 白 （125.65±11.94）g/L；动脉狭窄 1例，脑动 -静脉畸形4例，颅内血管瘤4例；血小板抑制率（73.67±25.92）%。各组年龄、性别、病情、疾病类型等基础资料组间比较差异无统计学意义（P＞0.05），但血小板抑制率出血组明显高于无并发症组，缺血组则低于无并发症组（P＜0.01）。

2.2 血小板抑制率预测缺血事件的意义

ROC曲线下面积（area under the curve，AUC）=0.951（95%CI为 0.854～0.991，标准误 =0.0277，P＜0.0001），所对应的血小板抑制率为27%，即为缺血事件的最佳诊断界点。此时敏感性为92.31%，特异性为90.00%，阳性预测值为74.99%，阴性预测值为97.30%，阳性似然比为9.23，阴性似然比为0.085，正确诊断指数（Youden’s index）为－0.823，见图 1A。

2.3 血小板抑制率预测出血事件的意义

AUC=0.845（95%CI为 0.719～0.929，标准误=0.0967，P=0.004），确定出血事件的最佳诊断界点为72%。此时敏感性为77.78%，特异性为95.45%，阳性预测值为77.78%，阴性预测值为95.45%，阳性似然比为17.11，阴性似然比为0.23，

Youden’s指数为 0.732，见图 1B。

3 讨论

国内外大量研究已经证明氯吡格雷低反应明显增加缺血性事件的发生概率[7,8]，科学而准确地评估抗血小板药物应用后血小板残余的活性对临床事件具有一定的预测价值，甚或是决定性作用。目前研究聚焦在低反应和缺血事件的关系，出血事件的报道相对较少，已有的研究表明神经介入术后缺血和出血事件发生率分别为0%～14%和0%～11%，而因血管事件导致永久性神经功能缺损可达10.4%[9]，探究氯吡格雷高反应与临床出血事件的相关性有重要意义。

VerifyNow血小板监测系统是由美国FDA认可的是一种新型床边检查快速分析仪，工作原理与测定血小板聚集度相似，通过用花生四烯酸（arachidonic acid，AA）、二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）或TRAP分别评估血小板对阿司匹林、氯吡格雷或GPIIb/IIIa受体阻滞剂的反应性[10]。它简易快速，适宜床旁应用，需要的血样量少，而且血小板抑制率可较好体现氯吡格雷作用效率[6]。有研究认为，VerifyNow测量的阿司匹林和氯吡格雷抵抗与PCI围手术期心肌梗死的发生增多相关[11,12]，但P2Y12抑制率预测血管事件的界值受多种因素影响，而且该方法在我国上市不久，适合国人的参考值范围尚未确定。

氯吡格雷本体无药物活性，肠道吸收后经多次生物转换成为具有活性的血小板ADP-P2Y12受体拮抗剂，与P2Y12受体不可逆结合，最后在肝脏经细胞色素酶P-450代谢。导致氯吡格雷高反应的机制目前尚不明确，林少沂等[6]认为女性是血小板基线活性升高的独立预测因素，而CYP2C19基因多态性（CYP2C19*2和CYP2C19*3等位基因变异）与ADP诱导的血小板聚集率异常明显相关。研究表明亚洲人群中30%会出现此基因变异，非洲裔美国人和高加索人群则分别为18%和13%[10]，有学者认为这与西方国家对十字花科蔬菜（包括白菜、甘蓝、芥菜类）和烤肉等细胞色素酶P450 1A2诱导剂食用量较大有关，其他如药物吸收及活性代谢物清除的个体差异、血小板高反应性等均可能与氯吡格雷反应性相关，因此理想的抗血小板药物剂量应个性化[13]。

近年来国外的研究表明氯吡格雷反应性与神经介入术后不良反应明显相关。Goh等[14]以血小板聚集率≥72%为高反应值预测出血事件，有7例患者（14.9%）判定为高反应性，其中42.8%发生出血事件。Delgado等[9]认为脑动脉瘤介入治疗术中PRU＜60或＞240是出血或栓塞事件的独立危险因素，而且预测出血事件的效能远高于栓塞事件。鉴于国内尚未有氯吡格雷反应性与出血事件的研究，本研究对本院53例患者进行了初步的探索性分析，结果表明血小板抑制率组间呈明显的递增关系，与血管事件明显相关；ROC曲线分析表明血小板抑制率对血管事件有较高的预测能力，缺血和出血事件AUC可达到0.951和0.845。ROC曲线是反映敏感性和特异性连续变量的综合指标，ROC曲线及AUC可作为某一诊断方法准确性评价的指标，当AUC为0.5～0.7表示诊断准确性较低，0.7～0.9表示诊断准确性中等，＞0.9表示诊断准确性较高[15]。根据循证医学原理和ROC曲线分析，本研究中血小板抑制率对血管事件有中高度准确性，当血小板聚集率＞72%或＜27%时临床诊断价值最大。日本的学者Kashiwazaki等[16]认为氯吡格雷理想的治疗窗是26%～74%，与本研究相似。

本研究不足之处同样明显，①样本量偏少，代表性较差；②患者病种较多，血管事件发生概率差异较大；③对高危患者进行的血小板抑制率调整至安全范围是否能降低血管事件的发生率，将有待更多的研究，不能依据本研究数据进行逆向推理。

综上所述，术前血小板抑制率检测有助于快速辨别高危患者，及时进行氯吡格雷剂量的调整或更换药物，理想的治疗窗为27%～72%，但准确的诊断折点目前尚未有明确的研究，不同药物调整方式的效果同样需要研究确认。

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Correlation betw een Clop idogrel Response and Vascu lar Event in Neuroin terven tion Surgery

ZAHNG Lei,LIANG Ying-chun,NING Fang-bo,LIHong-jun,WANG Tao.Tai’an Central Hospital,Shandong 271000,China

Objective:To investigate the correlation between clopidogrel response and vascular events in neurointervention surgery.Methods:The preoperative platelet inhibition rate of 53 patientswho were

neurointervention surgery was detected by VerifyNow-P2Y12 system.The incidence of vascular events was followed-up within 30 dayspost-operation.Results:All the patientshad completed surgery and been follow-up successfully.The numberof caseswithoutvasculareventswas 31(58.49%,normalgroup),13 patients(24.53%,ischemia group)experienced ischemic events,9 patients(16.98%,bleeding group)had bleeding events.Therewasno significantdifference in age,sex,and otherbasic data between three groups(P＞0.05),but the platelet inhibition rate of bleeding group was significantly higher than that in the normal group while the rate in the ischemia group were lower than thosewithout complications(P＜0.01).The ROC curve AUC of platelet inhibition rate in the ischemic group was 0.951(P＜0.01),plateletinhibition rate,sensitivity and specificitywere 27%,92.31%and 90.00%accordingly.The AUC of platelet inhibition rate in the bleeding group was0.845(P=0.004).Accordingly,the platelet inhibition rate,sensitivity and specificity were 72%,77.78%and 95.45%respectively.Conclusion:VerifyNow-P2Y12 system could predictvascularevents in neurointervention surgery patientsand the ideal therapeutic rangewas27%to 72%.

neurointervention;clopidogrel;platelet inhibition rate;vascularevents

R741;R741.05

A

DOI10.3870/sjsscj.2015.04.008

泰安市中心医院 山东泰安271000

2015-02 -27

张磊

zhangl8103@163.com

（本文编辑：王晶）