氟哌噻吨美利曲辛在胃食管反流性咳嗽治疗中的作用

弓三东，崔立红，王晓辉，闫志辉，李 超，贺 星

慢性咳嗽是指时间＞8周，X线胸片无明显异常，以咳嗽为主或咳嗽是唯一症状［1］。由胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)导致的慢性咳嗽即为胃食管反流性咳嗽(gastroesophageal reflux cough，GERC)，是指胃酸和其他胃内容物反流进入食管，导致以咳嗽为突出表现的一组临床综合征［1］，是继哮喘、鼻后滴流综合征之后慢性咳嗽的第三大最常见原因［2］。国外研究表明GERC可占慢性咳嗽的40%［3］，而 GERC在我国仅占咳嗽的4% ～10%［4］。目前认为GERC发病是多因素共同作用的结果。主要采取抑酸、促胃动力等治疗，但部分患者治疗效果欠佳。多研究表明，焦虑、抑郁等精神症状是临床上GERD常见的心理障碍［5］。本研究主要观察伴有焦虑、抑郁状态的GERC患者联合应用氟哌噻吨美利曲辛片与常规抗反流治疗的疗效，为GERC患者临床应用抗焦虑、抑郁药物提供理论依据，提高GERC的诊疗水平。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2012年10月—2013年11月我院GERD专病门诊确诊GERC 73例。年龄21～63岁，平均38.4岁，其中男42例，女31例。73例均不同程度以反复发作性咳嗽为主要症状，时间均超过8周。38例伴有不同程度反酸、胸骨后或上腹部烧灼感，24例伴有上腹胀或隐痛，11例以咳嗽为唯一症状，且咳嗽与进食无关。患者反复就诊于耳鼻喉及呼吸内科等，经相关诊治未见明显疗效，后经验性服用抗反流药物后均有不同程度好转。入组患者均排除严重心肺疾病、检查前7 d内服用过抑酸药及促胃肠动力药、妊娠或哺乳期妇女及其他原因引起的咳嗽者。所有患者均填写胃食管反流病问卷(GERD-Q量表)、焦虑自评量表(SAS量表)、抑郁自评量表(SDS量表)及咳嗽症状积分表［6］，均进行食管高分辨率测压、24 h食管pH值监测。全部病例按照2009年我国《咳嗽的诊断与治疗指南》中胃食管反流性咳嗽诊断标准［1］确诊为GERC。GERC的诊断标准为:①慢性咳嗽，以白天咳嗽为主;②24 h食管 pH值监测 DeMeester积分≥14.70和(或)反流与咳嗽症状的相关概率≥75%;③排除咳嗽变异性哮喘、嗜酸粒细胞性支气管炎、上呼吸道咳嗽综合征等疾病;④抗反流治疗后咳嗽明显减轻或消失。根据SDS、SAS评分结果，将焦虑、抑郁患者按患者治疗意愿分为A、B组，无焦虑抑郁患者，定为C组。A组28例，其中男16例，女12例，年龄(36.1±6.8)岁;B组24例，其中男12例，女12例，年龄(39.6±6.8)岁;C组21例，其中男14例，女7例，年龄(40.2±8.1)岁。3组年龄、性别差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。所有患者均自愿参加研究，检查前签署知情同意书。本研究经海军总医院伦理委员会批准。

1.2 治疗方法 所有患者首先要求调整生活饮食习惯:少食多餐，避免油腻、酸甜及辛辣刺激性食物等，避免饭后立即平卧及睡前进食。B、C组进行常规抗反流治疗:埃索美拉唑20 mg(阿斯利康制药有限公司)口服，2/d;莫沙必利5 mg(鲁南贝特制药有限公司)口服，3/d。A组在常规抗反流治疗基础上加用抗焦虑、抑郁药物氟哌噻吨美利曲辛片(丹麦灵北药厂)早、中各1片(氟哌噻吨0.5 mg、美利曲辛10.0 mg)。疗程为12周，治疗期间禁止服用其他抑酸类药物。治疗期间观察并记录患者不良反应。治疗前后查血、尿、便常规及肝肾功能。

1.3 观察方法及疗效评估 第4、8、12周进行门诊随访，填写上述相关量表，对比不同组患者在不同治疗时间后GERD-Q量表及咳嗽症状积分变化。疗效判定标准［1］为治疗12周后，痊愈:咳嗽症状积分为1分或0分;显效:咳嗽症状积分治疗后得分减少3分或以上;有效:咳喘症状积分治疗后得分减少1～2分;无效:治疗后咳嗽症状积分无减少或增加。其中总显效率=(痊愈例数+显效例数)/总病例数×100%。

1.4 统计学处理 统计学分析在SPSS 17.0统计软件上进行，计量资料以均数±标准差(±s)表示，计数资料以频数和率表示，采用χ2检验。服从正态分布且方差齐性的计量资料采用t检验;取α=0.05为显著性检验水准。

2 结果

2.1 GERD-Q量表评分比较 3组治疗第4、8、12周后GERD-Q积分较治疗前均有所下降(P＜0.01)，见表1。

表1 3组胃食管反流性咳嗽治疗前后GERD-Q积分变化(±s，分)

表1 3组胃食管反流性咳嗽治疗前后GERD-Q积分变化(±s，分)

注:A、B组为焦虑抑郁患者，A组在常规抗反流治疗基础上加用氟哌噻吨美利曲辛片，B、C组进行常规抗反流治疗;与本组治疗前比较，bP＜0.01

组别 例 治疗前 治疗后4周 治疗后8周 治疗后12周A 组 28 9.07 ±1.05 7.32 ±0.82b 5.11 ±0.64b 3.82 ±0.80b B 组 24 9.29 ±1.33 8.41 ±0.71b 6.50 ±0.93b 5.25 ±0.92b C 组 21 8.81 ±1.29 7.38 ±0.74b 5.05 ±0.69b 3.91 ±0.89b

治疗第4周后GERD-Q量表评分降低程度A组高于B组(P＜0.01);C组高于B组(P＜0.05);A、C组比较无明显差异(P＞0.05)。治疗第8周后GERD-Q量表评分降低程度A组高于B组(P＜0.01);C组高于B组(P＜0.05);A、C组比较无明显差异(P＞0.05)。治疗第12周后GERD-Q量表评分降低程度A组高于B组(P＜0.01);C组高于B组(P＜0.05);A、C组比较无明显差异(P＞0.05)。见表2。

2.2 氟哌噻吨美利曲辛片治疗GERC患者的咳嗽症状积分比较 3组在治疗第4、8、12周后咳嗽症状积分较治疗前均有下降(P＜0.01)。见表3。治疗第4周后咳嗽症状积分降低程度A组高于B组(P＜0.01);C组高于B组(P＜0.01);A、C组无统计学差异(P＞0.05)。治疗第8周后咳嗽症状积分降低程度A组高于B组(P＜0.05);C组高于B组(P＜0.01);A、C组无统计学差异(P＞0.05)。治疗第12周后咳嗽症状积分降低程度A组高于B组(P＜0.01);C组高于B组(P＜0.01);A、C组无统计学差异(P＞0.05)。见表4。

表2 3组胃食管反流性咳嗽治疗后比治疗前GERD-Q量表评分降低值的比较(±s，分)

表2 3组胃食管反流性咳嗽治疗后比治疗前GERD-Q量表评分降低值的比较(±s，分)

注:A、B组为焦虑抑郁患者，A组在常规抗反流治疗基础上加用氟哌噻吨美利曲辛片，B、C组进行常规抗反流治疗;与A组比较，bP＜0.01;与B组比较，aP＜0.05

组别 例 治疗后4周治疗后8周治疗后12周A组28 1.75 ±0.65 3.96 ±0.58 5.25 ±0.75 B 组 24 0.88 ±0.60b 2.79 ±1.02b 4.04 ±0.86b C 组 21 1.43 ±0.68a 3.76 ±0.62a 4.90 ±0.94a

表3 3组胃食管反流性咳嗽治疗前后咳嗽症状积分变化(±s，分)

表3 3组胃食管反流性咳嗽治疗前后咳嗽症状积分变化(±s，分)

注:A、B组为焦虑抑郁患者，A组在常规抗反流治疗基础上加用氟哌噻吨美利曲辛片，B、C组进行常规抗反流治疗;与本组治疗前比较，bP＜0.01

组别 例 治疗前 治疗后4周 治疗后8周 治疗后12周A 组 28 8.93 ±0.86 7.22 ±0.32b 4.99 ±0.68b 2.72 ±0.95b B 组 24 8.92 ±0.65 7.38 ±0.21b 6.29 ±0.74b 4.34 ±0.78b C 组 21 7.72 ±0.59 5.69 ±0.39b 4.62 ±0.69b 1.93 ±0.82b

表4 3组胃食管反流性咳嗽治疗后比治疗前咳嗽症状积分降低值的比较(±s，分)

表4 3组胃食管反流性咳嗽治疗后比治疗前咳嗽症状积分降低值的比较(±s，分)

注:A、B组为焦虑抑郁患者，A组在常规抗反流治疗基础上加用氟哌噻吨美利曲辛片，B、C组进行常规抗反流治疗;与A组比较，aP＜0.05;bP＜0.01;与B组比较，dP＜0.01

组别 例 治疗后4周治疗后8周治疗后12周A组28 1.71 ±0.46 3.94 ±0.85 6.21 ±1.07 B 组 24 1.54 ±0.51b 2.63 ±0.65a 4.58 ±0.88b C 组 21 2.03 ±0.22d 3.10 ±0.54d 5.79 ±0.87d

2.3 3组治疗效果比较 治疗12周后，A组痊愈3例，显效17例，有效8例，总显效率达71.4%。B组显效10例，有效14例，总显效率达41.7%。C组痊愈6例，显效10例，有效5例，总显效率达76.2%。A、C组总有效率明显高于B组(P＜0.05)。A组与C组比较，无统计学意义(P＞0.05)。

2.4 不良反应 3组均完成了12周的治疗，患者治疗前后的血常规、尿便常规及肝肾功未见明显变化。A组1例出现头晕，B组1例腹泻，1例恶心，症状均较轻微，未经特殊处理自行好转。

3 讨论

GERD引起慢性咳嗽的可能机制［7］包括:①胃内容物高位反流而误吸入肺引起吸入性肺炎，可直接刺激气道黏膜引发咳嗽［8］。胃内容物反流可直接刺激咽喉部咳嗽感受器，引起气道黏液分泌增加［9］。②大部分GERC患者胃内容物仅低位反流入食管下端，食管下端黏膜感受器受到反流物的刺激，通过食管―支气管反射兴奋咳嗽中枢引起咳嗽。③GERC患者气道高敏感性可能是咳嗽发生的直接原因。④反流造成食管微环境的改变，可有较多的产酸菌如链球菌类及乳酸菌定植，可通过自身的质子泵产酸而引起咳嗽［10-11］。精神心理因素等与胃食管反流病的发生、发展有密切关系［12］。精神心理因素可以通过脑－肠反射改变胃肠道的激素分泌以及动力反应［13］。本研究中73例均符合 GERC诊断，伴焦虑、抑郁状态的有52例，占71.2%。据相关报道［14］，53%的慢性咳嗽者可伴有压抑等精神症状。

GERC的治疗目的是消除症状，预防复发和防止并发症。目前的治疗主要是改变生活方式和药物治疗。药物治疗以质子泵抑制剂(PPI)和促动力药为主。PPI单药或联用促动力药对75%的GERC有效［15］，主要用于酸反流性GERC疗效较好。而当抑酸、促动力等常规治疗效果欠佳时，应注意精神心理因素对疾病的影响及精神药物在临床中的应用。何智敏等［16］研究41例GERC患者，发现抑郁和(或)焦虑患病率为80.5%。加用氟哌噻吨美利曲辛片治疗后，消化系统症状均得到明显改善。

小剂量氟哌噻吨作用于突触前膜多巴胺自身调节受体，可促进多巴胺合成和释放，具有抗焦虑和抗抑郁作用;小剂量美利曲辛可抑制突触前膜对去甲肾上腺素及5-羟色胺的再摄取作用，提高突触间隙的单胺类递质含量，具有兴奋特性;因而氟哌噻吨美利曲辛片同时具有抗抑郁、抗焦虑和兴奋特性［17］。氟哌噻吨和美利曲辛的副作用可相互拮抗，从而减少锥体外系症状等不良反应出现［18］。因氟哌噻吨美利曲辛片起效快、安全性高，故临床上可用于治疗功能性胃肠病及胃食管反流病等消化系统疾病。

本研究3组治疗第4、8、12周后的GERD-Q评分持续下降，表明3组反流症状均逐渐好转。其中B组评分下降程度低于C组，提示常规抗反流治疗时，伴有焦虑、抑郁症状的GERC患者反流症状改善程度不及其他GERC患者，其原因可能与患者的精神状态相关。马晓鹂等［19］研究指出:焦虑和抑郁状态会削弱PPI的治疗效果。GERD-Q评分下降程度A组较B组高，A、C组无差异，表明在常规抗反流基础上加用氟哌噻吨美利曲辛片治疗可更好改善伴焦虑、抑郁状态的GERC患者的反流症状。

本研究3组在治疗后第4、8、12周后的咳嗽症状积分持续下降，表明3组在治疗后的咳嗽症状均逐渐好转。咳嗽症状积分降低程度A组高于B组，A、C组两组比较，差异无统计学意义。结果表明在常规抗反流的基础上加用氟哌噻吨美利曲辛片治疗后可以更好地改善伴有焦虑、抑郁的GERC患者的咳嗽症状、提高患者的生活质量。

A、C组总有效率均明显高于B组总有效率。A、C组比较无统计学意义。结果提示A组在常规抗反流的基础上加用氟哌噻吨美利曲辛片治疗后，在反流症状、咳嗽症状改善方面优于B组，同C组患者疗效相当，无明显副作用。结果亦提示GERC患者的治疗所需时间较长，治疗12周疗效可能仍尚未达到顶峰［6］，仍需巩固疗效。

综上所述，GERC的发病是多因素互相联系、互相影响、共同作用的结果。本研究观察了埃索美拉唑、莫沙必利联合氟哌噻吨美利曲辛片治疗伴有焦虑、抑郁状态GERC患者的临床疗效，具有价格低廉、疗效确切、服用方便、不良反应少等优点，为临床上GERC患者应用抗焦虑、抑郁药物提供了一定依据。相信随着分子生物学技术的发展、研究水平的提高，我国GERC患者的治疗前景将更为广阔。

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