胰岛素泵强化治疗对老年2型糖尿病足患者血糖波动、氧化应激损伤的影响

马丽辉

糖尿病足是糖尿病患者常见的慢性并发症之 一，由于自身局部神经异常以及下肢微血管病变导致足部浅层或深层组织被破坏，临床表现为足部溃

疡且常伴有感染，若不及时控制，则有可能造成需要截肢的后果［1］。胰岛素泵治疗已经普遍应用在糖尿病危重患者的相关治疗中并且取得了良好的临床疗效［2］，但在糖尿病合并足溃疡患者中的应用鲜有报道。本研究通过胰岛素泵短期强化治疗糖尿病合并足溃疡患者，探讨其对患者氧化应激状态的影响以及评价其临床应用疗效，为临床防治提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 2012年6月—2014年6月我院收治的老年2型糖尿病(T2DM)足溃疡80例，年龄60～82(65.9±5.7)岁;其中男48例，女32例;所有患者均为Wagner分级［3］Ⅰ～Ⅲ级;溃疡面积1～20(9.3±1.4)cm2;糖尿病足溃疡的诊断标准参照人民卫生出版社出版的第二版《内分泌学》［4］相关标准:符合1999年世界卫生组织制定的糖尿病诊断标准;没有出现周围血管病变和周围的神经病变，但足部已经出现感染、溃烂、化脓等症状。排除标准:肝肾功能不全、血液病、自身免疫系统疾病。将80例糖尿病合并足溃疡患者随机分为观察组40例和对照组40例，观察组男23例，女17例;对照组男25例，女15例。经医院伦理委员会批准，并经患者同意填写知情同意书。两组年龄、性别构成、体重指数(BMI)、糖尿病病程、溃疡病程、溃疡面积、糖化血红蛋白、空腹血糖、餐后2 h血糖、胰岛素抵抗指数、空腹胰岛素水平等一般临床资料比较均无统计学差异(P＞0.05)，具有可比性。见表1。

表1 两组老年2型糖尿病足溃疡一般临床资料比较(±s)

表1 两组老年2型糖尿病足溃疡一般临床资料比较(±s)

注:对照组接受常规皮下注射胰岛素治疗，观察组接受短期胰岛素泵强化治疗

组别 例 年龄(岁)体重(kg)BMI(kg/m2)糖尿病病程(年)溃疡病程(d)溃疡面积(cm2)观察组 40 65.7 ±5.5 63.9 ±7.2 23.4 ±3.1 9.8 ±2.7 31.4 ±7.7 9.2 ±1.5对照组 40 66.6 ±6.3 65.1 ±9.3 23.9 ±2.8 9.6 ±3.1 30.9 ±10.2 9.4 ±1.8组别 例 糖化血红蛋白(%)空腹血糖(mmol/L)餐后2 h血糖(mmol/L)胰岛素抵抗指数空腹胰岛素(mU/L)观察组 40 10.8 ±3.3 10.3 ±2.1 17.8 ±3.1 4.7 ±1.7 22.5 ±4.5对照组 40 10.6 ±2.9 10.5 ±1.9 18.1 ±3.3 4.5 ±1.3 21.2 ±5.4

1.2 方法

1.2.1 治疗方法:所有患者入院后均给予糖尿病饮食、溃疡局部创面的常规消毒及换药、抗感染及营养支持等常规治疗等。观察组根据《中国胰岛素泵治疗指南(2010)》［5］，采用血糖动态监测系统(美国美敦力公司生产的Minimed)监测患者血糖72 h，然后给予胰岛素泵的强化治疗:用胰岛素泵皮下输注生物合成人胰岛素(诺和灵R，诺和诺德中国制药生产)，强化治疗10～14 d，让患者的睡前血糖和FPG(空腹血糖)保持在 3.6 ～7.5 mmol/L，2 hPG(餐后2 h血糖)保持在＜8.0 mmol/L。每天采用血糖仪监测睡前及三餐前后的血糖，按照血糖的水平及时调整胰岛素的剂量。对照组接受常规皮下注射胰岛素治疗，在三餐前给予诺和灵R皮下注射、睡前给予诺和灵N(诺和诺德中国制药生产)皮下注射。两组均根据患者的实际饮食情况、生理状态，并依据血糖监测的结果适时调整胰岛素剂量。

1.2.2 观察指标及检测方法:应用动态血糖仪(美敦力公司研制)检测两组治疗前后的72 h的血糖水平，依据检测结果计算相应的血糖波动参数:血糖标准差(SDBG)、平均血糖波动幅度(MAGE)及最大血糖波动幅度(LAGE);记录治疗前及治疗后1、2周的血浆丙二醛含量(MDA)、超氧化物歧化酶水平(SOD)、8-异前列腺素 F2α(8-iso-PGF2α)水平、溃疡面积;MDA测定采用比色法(试剂由南京建成生物工程研究所提供)，SOD测定采用酶速率法(南京建成生物制品公司提供);8-iso-PGF2α采用酶联免疫吸附法测定(试剂盒产自美国Cayman公司)。

1.3 疗效评价 记录治疗前及治疗2周后患者溃疡面积的变化情况。疗效评判标准［6］为:①治愈:溃疡面积缩小≥75%，愈合部分上皮化;②好转:患者溃疡面积缩小50% ～75%;③无显著变化:溃疡面积减少≤50%;④恶化:溃疡面积不减少反而有增大趋势。愈合良好率=(治愈人数+好转人数)/本组治疗的总人数×100%。

1.4 统计学方法 采用SPSS 19.0统计软件包进行统计学分析，定量资料以均数±标准差(±s)表示，组间比较采用t检验，定性资料采用χ2检验;重复测量资料采用重复测量设计的方差分析，相关性分析采用pearson线性相关分析，α=0.05为检验水准。

2 结果

2.1 两组治疗前后血糖波动相关参数的比较 与治疗前比较，两组SDBG、MAGE及LAGE均显著下降(P＜0.05)，观察组MAGE较对照组下降更为明显(P ＜0.05);见表2。

2.2 两组治疗前及治疗后1、2周氧化应激损伤指标及溃疡面积的比较 两组治疗1、2周氧化应激损伤指标及溃疡面积均比治疗前显著改善(P＜0.05)。观察组治疗1、2周后的 MDA、8-iso-PGF2α低于对照组(P＜0.05)，治疗后1、2周后的SOD高于对照组(P＜0.05);溃疡面积在治疗后1、2周亦显著小于对照组(P＜0.05);见表3。

表2 两组老年2型糖尿病足溃疡治疗前后血糖波动相关参数的比较(±s，mmol/L)

表2 两组老年2型糖尿病足溃疡治疗前后血糖波动相关参数的比较(±s，mmol/L)

注:SDBG:血糖标准差;MAGE:平均血糖波动幅度;LAGE:最大血糖波动幅度。对照组接受常规皮下注射胰岛素治疗，观察组接受短期胰岛素泵强化治疗。与治疗前比较，aP＜0.05;与对照组比较，cP＜0.05

组别 例SDBG MAGE LAGE观察组40治疗前 4.07 ±0.37 4.15 ±0.97 4.86 ±1.23治疗后 2.23 ±0.32a 2.15 ±0.72ac3.08 ±0.87a对照组 40治疗前 4.12 ±0.22 4.09 ±1.13 4.91 ±1.14治疗后 2.10 ±0.24a 3.24 ±1.02a 3.15 ±0.79a

表3 两组老年2型糖尿病足溃疡治疗前后氧化应激损伤指标及溃疡面积的比较(±s)

表3 两组老年2型糖尿病足溃疡治疗前后氧化应激损伤指标及溃疡面积的比较(±s)

注:MDA:丙二醛;SOD:超氧化物歧化酶水平;8-iso-PGF2α:8-异前列腺素F2α水平。对照组接受常规皮下注射胰岛素治疗，观察组接受短期胰岛素泵强化治疗。与治疗前比较，aP＜0.05;与对照组比较，cP＜0.05

组别 例MDA(μmol/L)SOD(U/L)8-iso-PGF2α(pg/ml)溃疡面积(cm2)观察组40治疗前 4.87 ±0.57 45.82 ±5.12 158.83 ±26.35 9.2 ±1.5治疗后 1 周 4.18 ±0.46ac 56.24 ±5.45ac 131.18 ±21.30ac 7.9 ±1.2ac治疗后 2 周 3.34 ±0.35ac 59.55 ±6.03ac 112.29 ±18.82ac 5.7 ±0.7ac对照组 40治疗前 4.84 ±0.52 46.12 ±4.85 160.9 ±24.26 9.4 ±1.8治疗后 1 周 4.53 ±0.48a 51.80 ±5.33a 143.07 ±20.18a 8.6 ±1.4a治疗后 2 周 3.89 ±0.39a 54.14 ±5.64a 126.73 ±19.53a 6.5 ±0.9a

2.3 两组患者治疗2周后疗效的比较 治疗2周后，观察组治疗后溃疡愈合良好率明显高于对照组(χ2=4.261，P=0.041)。见表4。

表4 两组老年2型糖尿病足溃疡治疗2周后疗效的比较(例)

2.4 血糖波动、氧化应激及溃疡面积的pearson线性相关分析 治疗前 MAGE与 MDA、8-iso-PGF2α呈正相关(r=0.762，P=0.000;r=0.578，P=0.000)，而与 SOD 呈负相关(r= －0.664，P=0.000);治疗后MAGE与MDA、8-iso-PGF2α呈正相关(r=0.356，P=0.000;r=0.312，P=0.002)，而与SOD呈负相关(r= －0.297，P=0.000)。治疗前MDA、8-iso-PGF2α与溃疡面积呈正相关(r=0.489，P=0.000;r=0.762，P=0.000);而 SOD 与溃疡面积呈负相关(r= －0.517，P=0.000);治疗后 MDA、8-iso-PGF2α与溃疡面积呈正相关(r=0.376，P=0.000;r=0.469，P=0.000);而 SOD 与溃疡面积呈负相关(r= －0.352，P=0.000)。此外，治疗前后的MAGE与溃疡面积亦呈正相关(r=0.629，P=0.000;r=0.482，P=0.000)。

3 讨论

2型糖尿病患者足溃疡致残率较高，Zgonis等［7］报道此类患者发生截肢的风险是非糖尿病患者的30倍。此类患者由于自身血糖控制较差，血糖波动大，常常处于氧化应激状态，氧化应激不仅与糖尿病发病的病理生理过程密切相关，其导致的氧化应激损伤还影响器官及组织细胞的修复及愈合。葛奎等［8］在糖尿病大鼠模型的烫伤创面愈合研究发现，氧化应激中产生的氧自由基不仅阻碍创面愈合，还能够加重组织创面的感染，与对照组比较，处于明显氧化应激状态下的实验组烫伤创面的愈合明显延迟;廖炎与乐园［9］在探讨氧化应激与器官损伤的关系时指出，氧化应激中产生的活性氧(ROS)能够活化各种转录因子如核因子(NF)-κB，从而调节各种前炎症基因的表达，诱发炎症反应参与组织损伤。简茂强等［10］报道显示氧化应激状态能够降低皮肤的通透性及防御能力，表皮下微循环功能亦有显著下降，增加了遭受外界侵害的风险。

近些年的多项研究已经证实，2型糖尿病患者中氧化应激的产生与机体血糖波动密切相关［11-15］，且血糖波动可能作为一个始动因素，诱发氧化应激反应的产生，加重微循环血管内皮细胞的损伤，对预后产生不利影响［16-17］，且目前的研究已经将血糖波动作为2型糖尿病患者治疗不佳及相关并发症出现的独立预测因素，并且这种预测价值是独立于HbA1c、餐后血糖及 FPG 的［18-19］。Zsuga 等［20］报道了糖尿病合并缺血性脑中风患者血糖波动产生的氧化应激损伤，使患者神经功能恢复不良，给患者长期预后带来不利影响。目前，MDA被认为是一种灵敏反映脂质过氧化损伤及体内活性氧浓度的生化指标，是脂质过氧化过程的最终产物，它能够使脂质、核酸及各种蛋白质发生交联，引起细胞突变死亡［21］;SOD则被认为是一类抗氧化应激损伤的酶促防御系统，是抗氧化损害的主要防御力量，其活性高低可以反映机体细胞组织抗氧化损伤的效应。8-iso-PGF2α是一种反映氧化应激损伤指标“金标准”，其主要来源于机体过多的氧自由基攻击细胞膜中花生四烯酸后裂解生成的特异活性物质，8-iso-PGF2α在组织及体液中含量稳定，不受药物及食物的干扰，是评估机体氧化应激损伤的理想指标［22］。在血糖波动的参数中，MAGE是以血糖波动的峰值至波动谷值的方向来计算其波动的幅度，是所有血糖波动幅度的平均值，可以不依赖血糖的整体水平而真正反映患者血糖波动的程度，因此，MAGE被认为是患者血糖波动的“金标准”［23］。

胰岛素泵在临床又被称为“人工胰”，CSII可以模拟自身胰岛素的生理分泌功能，能够持续的对胰岛素进行基础分泌以及餐后的脉冲式释放，在整个胰岛素释放的程序中，可完全贴近人体生理过程［24］，该泵可减轻患者的血糖波动，从而降低或者减轻患者的应激反应，此外还能适当改善患者的胰岛素抵抗，有效的控制血糖水平，在降低足溃疡患者高渗状态以及抑制细菌繁殖方面具有重要意义。何晏清等［25］报道显示初诊2型糖尿病患者应用胰岛素泵短期强化治疗不仅能使血糖平稳下降，改善胰岛β细胞功能，还能够抑制作为反映氧化应激损伤指标的8-iso-PGF2α的产生，该因子能够诱导血管平滑肌细胞中的DNA合成增加，引起血管平滑肌增生造成管腔狭窄，最终引起微循环供血不足，周围组织细胞缺血缺氧。张晓军和裴先锋［26］亦报道胰岛素泵短期强化治疗能够显著改善糖尿病患者血糖的各种指标，显著提高血浆SOD水平从而提升了抗氧化损伤的防御能力。本研究显示，与治疗前比较，两组患者SDBG、MAGE及LAGE均显著下降，观察组MAGE较对照组下降更为明显;观察组治疗1、2周后的MDA、8-iso-PGF2α低于对照组，治疗1、2周后的SOD高于对照组;溃疡面积在治疗1、2周后亦显著小于对照组;这些均提示胰岛素泵短期强化治疗能够显著控制老年T2DM合并足溃疡患者的血糖波动、抑制或缓解患者氧化应激状态，进而加速了患者溃疡面的愈合。

本研究中pearson线性分析显示患者治疗前后的MAGE与MDA、8-iso-PGF2α及溃疡面积呈正相关，而与 SOD呈负相关;治疗前后的 MDA、8-iso-PGF2α与溃疡面积呈正相关;而SOD与溃疡面积呈负相关，这些均提示2型糖尿病足溃疡患者溃疡愈合与血糖波动及氧化应激密切相关，推测患者存在一种“血糖波动－氧化应激－溃疡愈合”作用链，链的上游因素(血糖波动及氧化应激)直接影响了溃疡愈合，而在这些环节中，血糖波动引起的氧化应激至关重要。血糖波动引起氧化应激的失衡的机制尚不明确，可能的原因是:①血糖波动异常可引起胰岛素抵抗程度增加，而胰岛素抵抗能够使患者处于氧化应激状态，从而诱发患者出现慢性炎症状态［23，27-29］;②血糖波动异常可激活蛋白激酶 C，诱导内皮细胞DNA的氧化损伤及细胞凋亡，同时激活钙调节通道诱发大量氧自由基生成［21-23］;③血糖异常波动可使氨基己糖通路、多元醇通路激活、并通过使蛋白激酶C活化以及终末糖基化产物途径诱导机体氧化应激出现［30-31］。

综上所述，老年T2DM合并足溃疡的愈合可能受到血糖波动及氧化应激损伤的不利影响，胰岛素泵短期强化治疗能够较好的控制老年T2DM合并足溃疡患者的血糖波动、减轻患者氧化应激程度进而促进患者溃疡的预后。

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