全膝关节置换术应用不同剂量氨甲环酸有效性的研究

李林涛，吴海山，符培亮，袁 帅，周义钦，吴宇黎

人工全膝关节置换术是治疗终末期膝骨关节炎成熟而有效的手术方式，能明显缓解疼痛并改善功能。但是，全膝关节置换常伴围术期大量失血，术后输血率甚至高达10% ～62%［1-2］。尽管异体输血常被用来治疗术后中重度失血，但也可能导致过敏反应、溶血反应、感染甚至肾衰竭等并发症。使用止血带能有效减少术中出血［3］，但是术后仍会出现明显失血。有研究显示，减少术后出血能明显降低患者住院天数、医疗支出以及死亡率［4］。目前临床上有多种方法来保持患者在围术期的血红蛋白水平，如血液稀释、自体血回输、使用促红细胞生成素或者抗纤溶药物等。全膝关节置换围术期失血主要基于以下原因:①手术创伤所致的纤溶反应［5］;②术中应用止血带引起缺血再灌注损伤，引发纤溶亢进［6］。氨甲环酸是赖氨酸的衍生物，能够通过阻断纤维蛋白原的赖氨酸位点，发挥强效抗纤溶作用，所以理论上能够有效减少术中出血，进而减少输血。目前已有研究证实氨甲环酸能够减少全膝置换围术期失血［7］，但最佳用药剂量尚不明确，大剂量的氨甲环酸是否会增加深静脉血栓风险也需进一步研究。本研究采用随机双盲对照研究，比较全膝关节置换围术期不同剂量氨甲环酸对术后血红蛋白、显性失血、隐性失血、输血以及深静脉血栓发生率的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本随机对照双盲研究经过上海长征医院医学伦理委员会批准，纳入2014年1—9月之间拟行初次单侧人工全膝关节置换术的骨关节炎患者。纳入标准:①术前血红蛋白、血小板、凝血功能正常;②术前下肢静脉彩超正常。排除标准:①年龄＞80岁;②既往有深静脉血栓、肺栓塞病史;③对氨甲环酸过敏;④贫血;⑤凝血功能异常或血小板减少疾病;⑥严重的肝肾功能异常;⑦严重的慢性心脏疾病;⑧神经或脑血管疾病。最终本研究共纳入90例并签署知情同意书。所有患者在术前1 d检查血红蛋白、红细胞容积、凝血功能以及血小板作为基线数据。

根据入院时间，每6例为区组进行划分，通过电脑随机法分为3组，每组30例:关闭切口前静脉滴注生理盐水(A组);关闭切口前静脉滴注氨甲环酸(天诚药业，中国长春)10 mg/kg(B组);关闭切口前静脉滴注氨甲环酸15 mg/kg(C组)。分配药物前组别被隐藏，药物由专人根据信封进行分装并交由护士混合100 ml生理盐水进行滴注。本实验采用二次揭盲法，数据采集完成后行第一次揭盲，数据统计分析结束后第二次揭盲。

1.2 手术方法及围术期处理 所有患者采用全身麻醉，患肢行止血带加压，压力为患者收缩压 +150 mmHg。手术采用髌旁内侧入路，均由同一手术组完成，假体均为非限制性后稳定型骨水泥固定人工全膝关节假体(Smith＆Nephew，GenesisⅡ，United Kingdom)。术后弹力绷带加压包扎，并行关节腔内低负压吸引24 h，拔管后患者下床部分负重锻炼。术前30 min及术后12 h 72例行头孢呋辛(Esseti Farmaceutici s.r.l.，Italy)1.5 g、18 例克林霉素(亿邦制药，中国珠海)静滴。术后下地行走前使用足底静脉泵。术后12 h给予低分子肝素0.2 ml(2000 IU，依诺肝素钠，Aventis，French)皮下注射，每隔24 h规律使用。7 d后改用利伐沙班10 mg(Bayer，German)口服，每日1次，直至术后35 d。当术后复查血红蛋白低于80 g/L时，予输注红细胞悬液。

1.3 观察指标 ①术中出血量。②记录术前血红蛋白含量(Hbpre)、术后24 h引流量(GV)并检测引流液血红蛋白含量(Hbg)，实际引流血液量=GV×Hbg/Hbpre。③术后第1、5天复查血常规;④应用Nadler方程计算总血容量［8］，应用血红蛋白平衡法［9］计算围术期总失血量及隐性失血量。患者血容量(patient＇s blood volume，PBV)=k1 × h3+k2 ×m+k3，h为身高(m)，m为体重(kg)。男性 k1=0.3669，k2=0.03219，k3=0.6041;女性 k1=0.3561，k2=0.03308，k3=0.1833。根据 PBV 计算血红蛋白丢失量(Hb loss)=(Hbpre－Hbe)×PBV+Hbt，其中Hbe为第5天血红蛋白含量，Hbt为输血中所含血红蛋白含量。经检验，1单位红细胞悬液含52 g血红蛋白。总失血量=1000×Hb loss/Hbpre;显性失血量=术中出血量+实际引流血液量;隐性失血量=总失血量－显性失血量。⑤输血患者比例:各组输血患者与每组总人数的比例。⑥深静脉血栓与肺栓塞发生率:术后第5天行双下肢血管彩超确诊深静脉血栓;术后30 d内根据症状对怀疑肺栓塞患者行肺动脉造影确诊。

1.4 统计学分析 采用SPSS 17.0进行统计学分析。术中出血、血红蛋白含量、总失血量、隐形失血量的组间比较采用单因素方差分析和组间两两比较q检验，输血及深静脉血栓发生率的比较采用卡方检验，组间两两比较采用卡方分割法。检验水准α =0.05。

2 结果

2.1 基本资料的比较 3组患者的性别、年龄、体重指数(body mass index，BMI)、术前血红蛋白、凝血酶时间(TT)、凝血酶原时间(PT)和活化部分凝血酶原时间(APTT)、PBV的差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

2.2 手术相关指标的比较 3组手术时间和术中出血量的差异无统计学意义(P＞0.05)。3组术后引流量对比差异有统计学意义(P＜0.05)。其中B、C组明显低于 A组，差异有统计学意义(P＜0.05);B组高于C组，但差异无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

表2 3组行全膝关节置换术的骨关节炎患者手术相关指标的比较(±s)

表2 3组行全膝关节置换术的骨关节炎患者手术相关指标的比较(±s)

注:A组关闭切口前静脉滴注生理盐水;B组关闭切口前静脉滴注氨甲环酸10 mg/kg;C组关闭切口前静脉滴注氨甲环酸15 mg/kg。与A组比较，aP＜0.05

分组 例 手术时间(min)术中出血量(ml)术后引流量(ml)A组30 86.2 ±11.6 93.7 ±65.0 378.5 ±43.8 B 组 30 82.5 ±11.8 92.7 ±63.5 233.5 ±50.1a C 组 30 83.5 ±13.6 93.0 ±62.7 210.3 ±49.1a F 0.731 0.002 109.329 P 0.484 0.998 ＜0.05

2.3 血红蛋白含量的比较 术后第1、5天的血红蛋白相较于术前均有明显下降(P＜0.05);术后各时间点3组差异有统计学意义(P＜0.05);B、C组术后血红蛋白水平均高于A组，差异有统计学意义(P＜0.05)。B、C组间各时间点的差异无统计学意义(P＞0.05)。见表3。

表3 3组行全膝关节置换术的骨关节炎患者血红蛋白含量的比较(±s，g/L)

表3 3组行全膝关节置换术的骨关节炎患者血红蛋白含量的比较(±s，g/L)

注:A组关闭切口前静脉滴注生理盐水;B组关闭切口前静脉滴注氨甲环酸10 mg/kg;C组关闭切口前静脉滴注氨甲环酸15 mg/kg。与A组比较，aP＜0.05;与本组术前比较，cP＜0.05

分组 例 术前 术后第1天术后第5天A 组 30 132.2 ±9.5 105.9 ±11.2c97.0 ±13.5c B 组 30 135.5 ±9.9 114.0 ±11.6ac106.1 ±13.3ac C 组 30 135.3 ±12.1 117.5 ±15.1ac109.2 ±14.1ac F 0.915 6.591 6.393 P 0.404 ＜0.05 ＜0.05

2.4 失血量的比较

2.4.1 总失血量:根据血红蛋白平衡法计算的术后的总失血量3组对比差异有统计学意义(P＜0.05)。其中A组的总失血量大于B、C组，B、C组较A 组分别降低了250.1 ml和324.4 ml，差异有统计学意义(P＜0.05);虽然C组较B组降低，但是差异无统计学意义(P＞0.05)。见表4。

2.4.2 显性失血量:3组的显性失血量差异有统计学意义(P＜0.05)。其中，B、C组之间的差异无统计学意义，但是A组显性失血量明显多于B、C两组，差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表4。

2.4.3 隐性失血量:术后的隐性失血量3组的差异有统计学意义(P＜0.05)。A、B组的差异无统计学意义(P＞0.05)，但是A、B组与C组之间的差异均有统计学意义(P＜0.05)。见表4。

表4 3组行全膝关节置换术的骨关节炎患者失血量的比较(±s，ml)

表4 3组行全膝关节置换术的骨关节炎患者失血量的比较(±s，ml)

注:A组关闭切口前静脉滴注生理盐水;B组关闭切口前静脉滴注氨甲环酸10 mg/kg;C组关闭切口前静脉滴注氨甲环酸15 mg/kg。与A组比较，aP＜0.05;与B组比较，cP＜0.05

分组 例 总失血量显性失血量隐性失血量A组30 1128.9 ±392.6 240.5 ±75.0 888.5 ±408.6 B 组 30 878.8 ±333.8a162.3 ±67.1a 716.4 ±349.5 C 组 30 804.5 ±341.9a151.4 ±67.5a 653.0 ±348.2ac F 6.8 14.465 3.255 P ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.5 输血及并发症情况 A、B、C组术后输血数分别为6例、2例和1例，3组之间的差异没有统计学意义(χ2=5.185，P=0.075)。术后第 5 天 3 组下肢血管彩超均未发现深静脉血栓，第30天3组均未出现症状性肺栓塞的患者。

3 讨论

人工全膝关节置换在围术期通常会出现明显的失血，增加输血风险和术后感染机会，严重的甚至危及生命。如何减少围术期失血已经是骨科医生共同关注的热点和难点。以往的文献中报道过很多减少术后出血和输血率的方法［10-11］，如术前自体血储备、术中使用神经阻滞麻醉等。氨甲环酸作为一种合成的赖氨酸衍生物，能高度亲和纤维酶原上的赖氨酸位点，阻断纤溶酶的降解过程，有效达到止血目的［12］。既往有多项研究发现，初次单侧全膝置换围术期失血量从 761 ～1784 ml不等［13-15］。Alshryda等［16］回顾了近年来有关氨甲环酸在人工关节手术方面的应用，发现围术期使用氨甲环酸可显著降低术后失血量以及输血率，但不增加深静脉血栓的发生。

药物起效需要在人体中达到一定的血药浓度。Fiechtner等［17］通过对氨甲环酸药代动力学研究发现，氨甲环酸抑制纤溶反应的最低血浆浓度为10～15 mg/L。但是增加氨甲环酸剂量是否能明显减少围术期出血和术后输血率尚无定论。Panteli等［18］通过荟萃分析认为当氨甲环酸剂量＜2 g时，仅能达到术后血红蛋白下降最大值，而不减少输血量。更大剂量氨甲环酸才能减少术后的输血。但是大剂量的氨甲环酸也面临着增加术后深静脉血栓和肺栓塞发生率的风险。由于全膝关节置换术中止血带的广泛应用，术中出血大大减少，因此本研究采用关闭切口前使用氨甲环酸。结果发现，10 mg/kg和15 mg/kg氨甲环酸均能降低术后失血量和输血率，同时剂量的增加也未带来深静脉血栓等并发症发生率的增加。但是应用10 mg/kg与15 mg/kg的两组之间降低总失血量和隐性失血量的差异并无统计学意义，表明在全膝关节置换围术期氨甲环酸的止血效果并不单纯与剂量成正比，可能还与氨甲环酸半衰期2～3 h等有关。纤溶亢进一般持续到术后8 h，且在全膝关节置换术后需要早期功能锻炼，并且会同时合用抗凝药，使得凝血功能和纤溶系统改变不同于其他手术。因此，通过术后重复给药的方式或许能提高氨甲环酸的止血效果。Camarasa等［15］也通过研究证实术后3 h重复使用氨甲环酸能有效减少引流量，输血患者比例也下降了16%。

临床常用术中失血和术后引流评估围术期失血量，却忽视了术后的隐性失血。隐性失血包括在肌间软组织外渗的血液，关节腔内积血以及溶血引起的血红蛋白下降。Gao等［19］研究证实，全膝关节置换术后第3天的隐性失血量高达1256.6 ml，会明显加重患肢肿胀。张瑜哲等［20］研究发现，应用氨甲环酸在明显减少显性失血量(400 ml)的同时也能显著减少术后的隐性失血量。本研究结果也印证了氨甲环酸在减少全膝关节置换围术期隐性失血的作用;相较A组，B、C组的术后第5天隐性失血量分别减少了172.1 ml和235.5 ml;A、B组与C组之间的差异均有统计学意义，高剂量氨甲环酸对于降低隐性失血可能有意义。

氨甲环酸价格低廉，给药途径简单，广泛应用于全膝关节置换围术期，大量研究表明其能显著减少术后出血、降低输血率，且在一定剂量范围内不会增加深静脉血栓和肺梗死的发生率，是一种安全、有效的止血药物。本研究结果表明，氨甲环酸能减少初次单侧全膝关节置换术后显性及隐性失血量，不增加深静脉血栓和肺梗死的发生率。但是闭合切口前单次给药10 mg/kg和15 mg/kg对于减少术中失血量和输血率方面无明显差异，但15 mg/kg的氨甲环酸可能有减少隐性失血的作用。作为随机双盲对照研究，证据等级较高，结论相对客观。不足之处在于研究例数偏少，剂量范围可能不够广泛，对深静脉血栓和肺梗死的诊断也并未全部采用静脉造影，且未监测术后D-二聚体变化，均可能导致偏倚。对于静脉应用氨甲环酸的时间目前研究尚未形成统一，本研究仅分析了关闭切口前使用的效果，未分析其他时间点或重复用药的效果，因此给药时间的最佳时间点还需进一步研究。

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