不同剂量阿托伐他汀联合阿司匹林治疗无症状性脑梗死的疗效及安全性分析*

李荣区腾飞 巫碧佳 李永鸿（广东省佛山市第二人民医院神经内科 佛山 528000）

不同剂量阿托伐他汀联合阿司匹林
治疗无症状性脑梗死的疗效及安全性分析*

李荣**区腾飞 巫碧佳 李永鸿
（广东省佛山市第二人民医院神经内科 佛山 528000）

目的：探讨不同剂量阿托伐他汀联合阿司匹林治疗无症状性脑梗死的疗效及安全性。方法：选取我院2013年7月至2014年7月收治的无症状性脑梗死患者128例，随机分为联合用药组（n=98）和对照组（n=30），对照组口服阿司匹林100 mg/d，联合用药组在对照组的基础上加用阿托伐他汀，按其阿托伐他汀剂量不同分为A组32例（10 mg/d）、B组34例（20 mg/d）和C组32例（30 mg/d）3个亚组。治疗14 d后检查患者的血脂情况、血小板凝集功能和不良反应，0.5年后超声检测患者的斑块数量及稳定性。结果：用药前，组间血脂情况（CHOL、TG、LDL）、血小板凝集功能（CD62p、PAC-1、ET-1）、斑块数量和不稳定率比较差异无统计学意义；用药后，除HDL指标外，联合用药组患者上述指标均明显低于对照组（P＜0.05），且随着阿托伐他汀剂量的增加，上述指标逐渐减少；联合用药组患者HDL指标均明显高于对照组（P＜0.05），且随着阿托伐他汀剂量的增加，HDL逐渐增加（P＜0.05）；组间药物不良反应发生率比较差异无统计学意义。结论：阿托伐他汀联合阿司匹林治疗无症状性脑梗死的疗效满意，安全性高，且随着阿托伐他汀剂量的增加，血脂情况、血小板凝集功能和斑块稳定性呈逐渐改善趋势。

阿托伐他汀 阿司匹林 脑梗死 疗效 不良反应

急性脑梗死致残率和死亡率均较高，严重威胁患者的身心健康。他汀类药物是新型调脂药物，其具有广泛的生物学效应，具有稳定动脉粥样硬化性斑块，改善血管内皮功能，减轻组织再灌注损伤和炎症反应程度[1]。本研究旨在探讨不同剂量阿托伐他汀联合阿司匹林治疗无症状性脑梗死的临床疗效和安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取我院2013年7月至2014年7月收治的无症状性脑梗死患者128例，纳入标准：全部患者均符合无症状性脑梗死的诊断标准[2]，经头颅CT或MRI证实，签署知情同意书并按时服药患者纳入研究；排除标准：意识障碍，同时服用其他调脂药物，合并严重并发症，对他汀类、阿司匹林药物过敏，治疗途中脱失者。

采用随机数字表法将患者随机分为联合用药组（n=98）和对照组（n=30）。按不同剂量阿托伐他汀将联合用药组分为3个亚组：A组32例，其中男20例，女12例，年龄48~84岁，平均年龄（62.14±5.47）岁，平均病程（3.25±1.02）d，合并糖尿病4例，高血压20例，冠心病6例；B组34例，男20例，女14例，年龄48~85岁，平均年龄（63.01±5.66）岁，平均病程（3.11±0.95）d，合并糖尿病5例，高血压21例，冠心病7例；C组32例，男18例，女14例，年龄47~86岁，平均年龄（63.01±5.24）岁，平均病程（3.33±1.12）d，合并糖尿病5例，高血压22例，冠心病4例。对照组：30例，男22例，女8例，年龄45~85岁，平均年龄（63.64±5.02）岁，平均病程（3.14±1.11）d，合并糖尿病6例，高血压17例，冠心病5例。组间患者在性别、年龄、病程和基础疾病等一般资料间比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法

对照组口服阿司匹林（商品名：拜阿司匹灵，国药准字J20080078，规格：100 mg×30片）100 mg/d，联合用药组在对照组的基础上加用阿托伐他汀（商品名：立普妥，国药准字H20051407，规格：10 mg×7片），A、 B、C组患者分别口服阿托伐他汀10、20、30 mg/d。

1.2.2 检测方法

1） 治疗前和治疗14 d后检查患者的血脂指标：胆固醇（cholesterol，CHOL）、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）和高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）；血小板凝集功能指标：血清血小板膜表面P选择素（CD62p）、血清血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物单克隆抗体（PAC-1）、血浆内皮素-1（ET-1）。清晨空腹采集肘静脉血液标本3 ml，注入含3.8%枸橼酸钠0.2 ml的抗凝试管中，采集标本1 h内采用3000 r/min离心操作10 min，采集血清或血浆放置于EP管中，-30℃下低温保存，1周内检查，采用全自动生化仪放射免疫法检查血脂指标，采用酶联免疫吸附试验方法检测血清CD62p、PAC-1，采用免疫比浊法测定ET-1。

2） 治疗前和治疗半年后采用超声检查斑块数量及稳定性，采用美国GE ViVid7彩色多普勒超声诊断仪器常规测定颈总动脉、颈内动脉血管壁内膜有无斑块形成、数量和稳定性。强回声即为稳定性斑块，低回声和不均匀回声即为不稳定斑块，计算板块不稳定率。

1.3 观察指标

组间比较血脂指标、血小板集聚功能指标、板块不稳定率和不良反应率的差异。

1.4 统计学处理

本研究数据采用SPSS 18.0统计软件进行分析，多组间的计量资料采用单因素方差分析，进一步组间比较采用q检验，计量资料采用（±s）表示，多组间的计数资料采用χ2检验， P＜0.05提示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 组间用药14 d后血脂情况比较

用药前，组间CHOL、TG、LDL和HDL比较差异无统计学意义（P＞0.05）。用药后，联合用药组患者CHOL、TG和LDL均明显低于对照组（P＜0.05），C组上述指标明显低于A、B组，B组上述指标均明显低于A组（P＜0.05）；联合用药组患者HDL明显高于对照组（P＜0.05），且C组明显高于A、B组，B组明显高于A组（P＜0.05，表1）。

表1 组间用药14 d后血脂情况比较（±s）

表1 组间用药14 d后血脂情况比较（±s）

组别例数CHOL（mmol/L）TG（mmol/L）LDL(mmol/L)HDL(mmol/L)用药前用药后用药前用药后用药前用药后用药前用药后A组326.1±1.44.9±1.32.8±1.12.3±0.83.6±1.03.1±1.10.8±0.21.2±0.5 B组345.8±1.24.2±1.23.0±1.21.7±0.73.7±1.12.6±0.80.9±0.21.6±0.5 C组325.9±1.13.6±0.92.9±1.11.4±0.63.6±0.92.1±0.50.8±0.22.0±0.6对照组306.0±1.25.6±1.42.9±1.22.6±1.03.8±1.23.5±0.80.8±0.30.9±0.3 F 1.0364.9841.6846.1451.4827.8471.9236.842 P＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

2.2 组间用药14 d后血小板凝集功能比较

用药前，组间CD62p、PAC-1、ET-1比较差异无统计学意义（P＞0.05）；，用药后，联合用药组患者上述指标均明显低于对照组（P＜0.05），C组上述指标明显低于A、B组，B组上述指标均明显低于A组（P＜ 0.05，表2）。

2.3 组间用药0.5年后斑块数量及稳定性比较

表2 组间用药14 d后血小板凝集功能比较（±s）

表2 组间用药14 d后血小板凝集功能比较（±s）

组别例数CD62p（%）ET-1（ng/L）PAC-1（%）用药前用药后用药前用药后用药前用药后A组327.4±1.15.4±0.5108.3±7.661.1±6.111.3±3.27.4±2.1 B组347.3±1.24.8±0.5107.9±6.854.3±5.410.8±3.46.1±1.3 C组327.5±1.33.5±0.4108.5±5.441.8±4.211.2±2.85.4±1.1对照组307.3±1.16.7±0.6108.2±4.975.4±6.510.9±4.19.2±3.1 F 1.0214.1561.1314.2511.0344.031 P＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

用药前，组间斑块数量和不稳定率比较差异无统计学意义（P＞0.05）；用药后，联合用药组患者上述指标均明显低于对照组（P＜0.05），C组上述指标明显低于A、 B组，B组上述指标均明显低于A组（P＜0.05，表3）。

表3 组间用药0.5年后斑块数量及稳定性比较

2.4 组间药物不良反应比较

组间药物不良反应发生率比较差异无统计学意义（表4）。

表4 组间药物不良反应比较

3 讨论

急性脑梗死由于多种病理原因导致脑动脉血流中断，局部脑组织缺氧缺血性坏死形成，最终导致神经功能受损，造成不可逆性残疾或病死。阿司匹林是用于预防和治疗无症状性脑梗死疾病的常见药物之一，通过与多个作用位点相结合发挥药理效应，其对血脑屏障的通透性较好[3]。他汀类药物通过对早期抑制胆固醇合成过程中的限速酶羟甲基戊二酰辅酶A还原酶，降低内源性胆固醇合成，减少低密度或极低密度脂蛋白胆固醇水平，降低动脉粥样硬化斑块形成的危险程度[4]。相关研究显示，他汀类药物对斑块稳定作用显著，主要通过将不稳定性液态动脉斑块转化为稳定性晶态动脉斑块，降低斑块的纤维帽张力，使斑块不容易破裂，控制易损斑块导致的斑块破裂[5]。他汀类药物还通过控制炎症细胞因子、改善血管内皮细胞功能，提高前列腺素E2和一氧化氮水平，降低血小板活化因子释放，抑制血栓形成。阿托伐他汀通过降低低密度脂蛋白颗粒分泌和集聚，降低胆固醇合成和甘油三酯浓度；同时增加低密度脂蛋白受体表达，促进低密度脂蛋白胆固醇与极低密度脂蛋白胆固醇颗粒相结合，降低三酰甘油和总胆固醇水平；此外，阿托伐他汀还通过增加高密度脂蛋白水平，促进低密度脂蛋白的转化和清除，增强胆固醇转运和清除能力[6]。但关于不同阿托伐他汀剂量用于无症状性脑梗死的临床疗效和安全性有待进一步临床探讨。

本研究结果显示，用药前，不同阿托伐他汀剂量患者血脂情况（CHOL、TG、LDL和HDL）、血小板凝集功能（CD62p、PAC-1、ET-1）、斑块数量和不稳定率比较差异无显著性；用药后，联合阿托伐他汀药物治疗患者HDL水平显著增高，CHOL、TG、LDL和CD62p、PAC-1、ET-1和斑块不稳定率显著降低，揭示了阿托伐他汀有效改善血脂水平、有效抑制血小板活化和稳定易损斑块等作用[7]。另外，随着阿托伐他汀剂量的增加，HDL水平逐渐增高，CHOL、TG、LDL、CD62p、PAC-1、ET-1和斑块不稳定率逐渐减少。揭示了阿托伐他汀剂量越大，其对血脂改善、血小板活化抑制和稳定易损粥样硬化性斑块的作用更显著，且并不增加药物不良反应发生风险[8]。因此，大剂量阿托伐他汀联合阿司匹林治疗无症状性脑梗死效果显著，安全性较高。

综上所述，阿托伐他汀联合阿司匹林治疗无症状性脑梗死的疗效满意，安全性高，且随着阿托伐他汀剂量的增加，血脂情况、血小板凝集功能和斑块稳定性呈逐渐改善趋势。

[1] 张全新. 大剂量阿托伐他汀治疗急性脑梗死患者的疗效观察[J]. 中华老年心脑血管病杂志, 2014, 16(8): 843-845.

[2] 谢坚, 章成国, 王玉凯, 等. 瑞舒伐他汀与阿托伐他汀对急性脑梗死患者疗效及血清超敏C反应蛋白作用的比较[J]. 中国新药杂志, 2014, 23(5): 565-568.

[3] 陈琳. 阿托伐他汀治疗老年急性脑梗死患者临床疗效观察[J]. 中华老年医学杂志, 2014, 33(5): 457-459.

[4] 马璟曦. 普罗布考联合阿托伐他汀对急性脑梗死患者颈动脉粥样硬化斑块的影响[J]. 重庆医学, 2013, 42(16): 1835-1836.

[5] 胡方方, 徐书雯, 谢静芳, 等. 不同剂量阿托伐他汀对急性脑梗死患者高敏C反应蛋白及氧化低密度脂蛋白的影响[J]. 广东医学, 2013, 34(16): 2476-2478.

[6] 胡仁琳, 华梅, 李鸣, 等. 阿托伐他汀对80例急性脑梗死患者血清中妊娠相关蛋白A和基质金属蛋白酶的影响[J].华西药学杂志, 2013, 28(6): 647-649.

[7] 禤彩霞, 曹传伟, 杨开杰. 阿托伐他汀对老年急性脑梗死患者脑血流动力学及神经功能的影响[J]. 中国老年学杂志, 2013, 33(3): 500-501.

[8] 李强, 凌芳, 聂德云, 等. 大剂量阿托伐他汀对急性脑梗死患者血清细胞因子及动脉粥样硬化斑块的影响[J]. 重庆医学, 2012, 41(16): 1598-1600.

Analysis of the efficacy and safety of different doses of atorvastatin combined with aspirin in the treatment of asymptomatic cerebral infarction*

LI Rong**, OU Tengfei, WU Bijia, LI Yonghong
（Department of Internal Neurology，The Second People's Hospital of Foshan City, Foshan 528000, China)

Objective: To investigate the efficacy and safety of different doses of atorvastatin combined with aspirin in the treatment of asymptomatic cerebral infarction. Methods: One hundred and twenty-eight patients with asymptomatic cerebral infarction were selected in our hospital from July, 2013 to July, 2014, and randomly divided into a combined treatment group (n=98) and a control group (n=30). Aspirin was orally administered at 100 mg/d in the control group, and in addition, atorvastatin was given to the combined treatment group. Subgroup A (10 mg/d, n=32), B (20 mg/d, n=34) and C (30 mg/d, n=32) were further divided according to the different doses. Blood lipids, platelet aggregation function and adverse reactions were checked 14 days after treatment and the number and stability of plaques were detected by B ultrasound after 6 months. Results: Comparison of blood lipids (CHOL, TG, lipid profiles LDL and HDL), platelet aggregation function (CD62p, PAC-1, ET-1), the number of and unstable rate of plaques between two groups showed no significant difference before treatment while the above indexes except the HDL index were significantly lower in the combined treatment group than in the control group (P<0.05) after treatment. The indexes decreased gradually with the increase of atorvastatin dose. HDL index was significantly higher in the combined treatment group than in the control group (P<0.05), and HDL increased gradually with the increase of atorvastatin dose (P<0.05). The differences of adverse drug reaction between two groups had no statistically significance. Conclusion: The curative effect of atorvastatin combined with aspirin is satisfactory for asymptomatic cerebral infarction with high safety, and blood lipid, plateletaggregation function and plaque stability are gradually improved with the increase of atorvastatin dose.

atorvastatin; aspirin; cerebral infarction; efficacy; adverse reaction

R972.6; R743.33

A

1006-1533(2015)11-0029-04

佛山市科技局立项（项目编号：200708068）

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李荣，副主任医师。研究方向：脑血管疾病。邮箱：zhengrongfoshan@sina.com

2015-03-24）