氟伐他汀联合拜阿司匹林治疗糖尿病性下肢动脉硬化闭塞症的疗效观察

刘青 胡松 毛拥军

氟伐他汀联合拜阿司匹林治疗糖尿病性下肢动脉硬化闭塞症的疗效观察

刘青 胡松 毛拥军

目的 探讨氟伐他汀联合拜阿司匹林(阿司匹林肠溶片)对糖尿病性下肢动脉硬化闭塞症(LEAOD)的临床疗效。方法 选取2013-05—2014-05来青岛大学附属医院住院诊断为糖尿病性LEAOD的患者共120例，随机分为干预组60例和对照组60例，两组均给予拜阿司匹林(100 mg，qn)。干预组应用氟伐他汀钠(40 mg，qn)，对照组应用瑞舒伐他汀(5 mg，qn)，在常规控制血糖的基础上治疗3个月。结果 治疗后两组的血凝指标比较：干预组的FIB、D-D、血浆黏度均小于对照组(P＜0.05)；血栓弹力图结果比较：干预组的R、K均大于对照组，MA、CI均小于对照组(P＜0.05)；达标率比较：干预组的TC、TG、HDL-C、LDL-C达标率均高于对照组(P＜0.05)；颈动脉指标比较：干预组中CAIIMT、CAPF病例明显少于对照组(P＜0.05)；ABI比较：干预组大于对照组(P＜0.05)。结论 氟伐他汀联合拜阿司匹林对显著改善糖尿病性LEAOD患者血浆黏滞性，疗效显著且优于瑞舒伐他汀。

糖尿病；下肢动脉硬化闭塞症；氟伐他汀；疗效

下肢动脉硬化闭塞症(lower-extremity arterial occlusive disease，LEAOD)是糖尿病常见的大血管并发症之一，严重者可导致重症肢体缺血甚至截肢。所有与糖尿病有关的住院问题中，糖尿病性LEAOD占47%，发病机制较为复杂，目前认为除年龄、性别、吸烟等危险因素外，研究发现脂肪因子及炎症因子在下肢动脉粥样硬化病变过程中也发挥了重要作用[1]。研究发现，他汀类能抑制血管壁受损，保护内皮功能，改善血液黏稠度，抑制血管内皮细胞增生，减轻血液湍流对血管壁的损害，显著减少冠心病及脑卒中的发生风险。研究显示，氟伐他汀缓释片除了具有显著的降血脂能力外，还具有很好的抗炎作用，能够降低动脉内膜的厚度，并降低斑块破裂，减少血栓形成[2]。本研究通过观察氟伐他汀联合拜阿司匹林 (阿司匹林肠溶片)治疗糖尿病性LEAOD的疗效，并对比与瑞舒伐他汀的疗效差异，探讨氟伐他汀治疗糖尿病性LEAOD的作用机制。

1 资料与方法

1.1 病例选择 选取2013-05—2014-05来青岛大学附属医院住院的诊断为糖尿病性LEAOD患者共120例，其中男75例，女45例；平均年龄(56±8)岁；糖尿病程8年以上。随机分为干预组(60例)和对照组(60例)。纳入标准：所有患者均符合糖尿病诊断标准(FPG≥7.0 mmol/L或OGTT中2 hPG≥11.1mmol/L或糖尿病症状＋随机血糖≥11.1 mmol/L)。LEAOD诊断标准[3]：ABI≤0.9；下肢动脉彩超提示明显狭窄(狭窄≥50%)或闭塞；CT或磁共振下肢血管造影提示髂、股、腘及小腿胫、腓动脉存在单处或多阶段重度狭窄 (狭窄度≥50%)和(或)闭塞者；具备以上任何一项检查即诊断LEAOD。排除标准：排除严重肝肾功能障碍、恶性肿瘤、血液系统疾病、出血倾向；排除1型糖尿病、妊娠期糖尿病、继发性糖尿病、糖尿病急性并发症及其应激状态等；除外其他疾病引起的下肢血管病变；排除症状严重需外科治疗者。本研究经伦理委员会同意，受试者签署知情同意书。

1.2 治疗方法 所有病例均予控制饮食、口服降糖药或胰岛素治疗，使FPG和2 hPG良好控制(FPG＜7.8 mmol/L，2 hPG＜11.1 mmol/L)，干预组应用氟伐他汀钠(40 mg，qn，北京诺华制药有限公司提供)，对照组应用瑞舒伐他汀(5 mg，qn，阿斯利康制药公司提供)，两组均给予拜阿司匹林(100 mg，qn，德国拜耳制药公司)。治疗周期为3个月。

1.3 实验室指标和辅助检查 采用病史采集和体格检查方式收集患者的年龄、性别、身高、体质量、糖尿病病程、有无合并冠心病、有无吸烟史，并计算体质量指数(BMI)。清晨空腹状态下采集肘静脉血3 mL，采用罗氏日立7600全自动生化分析仪测定三酰甘油(TG)、胆固醇(TC)、糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹血糖、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)；患者的纤维蛋白原(FIB)、血浆D-二聚体(D-D)是由全自动血凝分析仪测定；血浆黏度由半自动血液流变仪(北京普利生仪器有限公司)测定。所有患者行四肢动脉、颈部血管彩超检查，记录内容包括内膜厚度、斑块形成、狭窄、闭塞等情况。

1.4 疗效评定 ①血凝指标：FIB、D-D及血浆黏度测定。②血栓弹力图测定：采用TEG 5000型血栓弹力图分析仪(美国Heam-oscope公司)。参数包括：R(凝血反应时间)是指血标本开始检测到纤维蛋白形成所需的时间；K(凝血形成时间)即从凝血开始至TEG描计图振幅达到20 mm的时间；MA(最大振幅)反映血凝块绝对强度；CI：凝血指数。③疗达标标准参见文献[4]：HbAlc＜7.0%，LDL-C＜2.6 mmol/L(未合并冠心病)或者LDL-C＜1.8 mmol/L(合并冠心病)，TC＜4.5 mmol/L，TG＜1.5 mmol/L，HDL-C＞1.0 mmol/L(男)或者＞1.3 mmol/L(女)。④踝臂指数(ABI)：踝动脉压/肱动脉压比值。

2 结果

2.1 一般资料水平比较 干预组和对照组在年龄、BMI、糖尿病病程、空腹血糖、TC、TG及HbA1c水平经t检验差异无统计学意义，性别、吸烟史及合并冠心病病史经χ2检验，差异无统计学意义(均P＞0.05，表1)，具有可比性。

2.2 血凝指标比较 干预组和对照组患者治疗后FIB、D-D、血浆黏度比较，经t检验分析，干预组的FIB、D-D、血浆黏度均小于对照组，ABI大于对照组，差异均有统计学意义(均P＜0.05，表2)。

2.3 血栓弹力图比较 干预组与对照组患者治疗后血栓弹力图检测结果经t检验比较，干预组的R、K均大于对照组，MA、CI均小于对照组，差异均有高度统计学意义(均P＜0.001，表3)。

2.4 达标率、颈动脉指数、ABI比较 采用χ2检验比较干预组与对照组治疗后达标率及颈动脉指数，其中干预组的TC、TG、HDL-C、LDL-C达标率均高于对照组(P＜0.05)，干预组中CAIIMT、CAPF病例明显少于对照组(P＜0.05)，两组的HbA1c、CAS、CAO差异无统计学意义。采用独立样本t检验比较两组治疗后ABI指数，干预组明显高于对照组(P＜0.001，表4)。

表1 两组病例治疗前的一般资料水平比较

表2 两组患者治疗后血凝指标对比

表3 两组患者治疗后的血栓弹力图结果对比

表4 两组患者治疗后达标率、颈动脉指数、ABI对比

3 讨论

研究发现LEAOD在糖尿病患者的发病率是正常人的20倍[1]，随着糖尿病在世界范围内广泛流行，防止糖尿病并发症越来越引起人们重视。本研究通过对比观察氟伐他汀和瑞舒伐他汀分别联合拜阿司匹林治疗糖尿病性LEAOD的疗效，两组治疗后血凝及血栓弹力图结果显示，对照组相比干预组能显著降低患者的FIB、D-D、血浆黏度、MA、CI，显著提高R、K值，证明氟伐他汀联合拜阿司匹林能显著降低血液黏滞性，减少高凝状态。两组患者治疗达标率及ABI比较中，干预组的TC、TG、HDL-C、LDL-C达标率及ABI指数明显高于对照组，对照组中颈动脉中膜增厚及颈动脉斑块形成的患者明显高于干预组，证明氟伐他汀联合拜阿司匹林能显著提高LEAOD治愈率，且疗效优于瑞舒伐他汀。

包括LEAOD在内的外周动脉疾病(PAD)发病机制主要与动脉粥样硬化涉及的几个病理生理过程有关，包括血脂障碍、血小板激活、血栓形成、血管内皮功能障碍、炎症、氧化应激、血管平滑肌细胞的活化、改变基质代谢、重构以及遗传因素[5]。近年来，随着人们对他汀类药物的深入研究，其临床多效性日益显现，其作用机制除降低总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的水平，还包括提高一氧化氮生物利用度、修复受损内皮、抗炎、抗氧化、促新生血管生成、稳定动脉粥样硬化斑块、改善内皮细胞、抑制心肌肥厚等[6]。因此抗血小板制剂与他汀类降脂药物可作为PAD早期管理的基石。由廖伟光等[7]应用他汀药物治疗下肢动脉闭塞症73例，症状完全缓解49例，症状部分缓解8例，未缓解16例，总有效率78.1%；对照组71例，症状完全缓解36例，症状部分缓解4例，未缓解31例，总有效率56.3%；治疗组总有效率高于对照组。Min-Woong Sohn等[8]对83 953位糖尿病患者进行4～6年随访研究，使用他汀类药物的患者比不使用他汀类患者发生截肢或治疗失败的风险降低了35%～43%，使用非他汀类降脂药物与死亡、截肢风险之间无显著相关关系，而未使用任何降脂药物的糖尿病患者死亡率为14%。

氟伐他汀是临床常用的他汀类降脂药物，其非调脂作用表现在：①抑制血管平滑肌细胞的增殖，抑制单核细胞-巨噬细胞的黏附和分泌，减轻湍流速度，减轻内皮细胞损伤。②改善血管内皮功能，增加NO的生物活性，抑制血管内皮的进一步受损，促进受损的血管内皮修复和整合。③降低血浆C反应蛋白，减少炎性反应的发生，从而减轻损伤内皮细胞。④减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成，使动脉硬化斑块稳定和缩小。⑤抑制血小板聚集和提高纤溶活性，减少血栓形成。阿司匹林是临床应用最为广泛的抗血栓药物[9]。

综上所述，他汀类药物具有改善血管内皮功能，稳定动脉粥样硬化斑块，抑制血小板聚集，抑制炎症，抑制平滑肌细胞增殖等作用。因此，在临床上针对糖尿病患者可能存在的外周血管并发症，给予阿司匹林为代表的抗血小板药物和以氟伐他汀为代表的调脂药物进行联合干预，可明显改善患者外周血管症状，减少血栓栓塞性疾病的发生。

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Objective To evaluate the curative effect of Fluvastatin combined with Bayaspirin(Aspirin enteric-coated tablets)to treat diabetic lower-extremity arterial occlusive disease(LEAOD).Methods 120 patients diagnosed with LEAOD from May 2013 to May 2014 in Affiliated Hospital to Qingdao University were selected and randomly divided into intervention group(60 cases)and control group(60 cases).Both groups were given Bayaspirin tablets(100 mg，qn).The intervention group received Fluvastatin(40 mg，qn)while the control group received Rosuvastatin(5 mg，qn).Ten treatment lasted for three months on the basis of conventional glycemic control.Results Comparison of blood coagulation indicators after treatment in both groups showed that FIB D-D，plasma viscosity in the intervention group were less than those in the control group(P＜0.05).Comparison of thrombelastograph results showed the intervention group was higher than the control group in terms of R and K，less in terms of MA and CI(P＜0.05).Comparison of control rates showed the intervention group was higher than the control group in terms of TC，TG，HDL-C，and LDL-C(P＜0.05).Comparison of carotid artery index showed the intervention group was less than the control group in terms of CAIIMT and CAPF(P＜0.05).Comparison of ABI showed the intervention group was higher than the control group(P＜0.05).Conclusion Fluvastatin combined with Bayaspirin can improve significantly plasma viscosity in sufferers with diabetic LEAOD with superior curative effects to Rosuvastatin

Diabetes；Lower-extremity arterial occlusive disease(LEAOD)；Fluvastatin；Curative effect

2015-03-10)

1005-619X(2015)05-0516-03

10.13517/j.cnki.ccm.2015.05.035

266071 青岛大学附属医院

毛拥军