美国FDA新颁发政策与程序手册——“对基于问题审评的申报资料的药学审评”的分析解读

黄晓龙

（国家食品药品监督管理总局药品审评中心，北京 100038）

美国FDA新颁发政策与程序手册
——“对基于问题审评的申报资料的药学审评”的分析解读

黄晓龙*

（国家食品药品监督管理总局药品审评中心，北京 100038）

对美国FDA于2014年11月18日发布的政策与程序手册“对基于问题审评的申报资料的药学审评”进行介绍与讨论，包括发布该手册的目的、背景、采用基于问题的药学审评的优势、相关政策、各自职责与程序等，以及原文附件中与原料药及制剂申报相关的技术问题，以便于药学工作者了解与药学审评相关的问题的全貌。

基于问题的审评；政策与程序手册；质量综述

1 引言

美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）下属的药品审评与研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，CDER）为了更好地统一管理其所负责的所有化学药品（包括新药、仿制药与非处方药）的质量，从2014年起就开始酝酿重新组建一个大的药学质量办公室（Office of Pharmaceutical Quality，OPQ），该办公室已于2015年1月12日正式启动运行。该办公室在组建过程中即于2014年11月18日发布了一份新的政策与程序手册（Manual of Policies and Procedures，MAPP）——“对基于问题审评（question-based Review，QbR）的申报资料的药学审评”[1]，并从发布之日起生效。该手册是了解美国FDA对药学资料的申报与审评最新进展的一项重要文件，值得我国从事药品研发与技术审评的同行了解和深入探讨。本文将对该手册作一简要介绍和讨论，后续将专文深入论述。

2 FDA政策与程序手册简介

2.1 目的

FDA政策与程序手册的目的有2个：一是为了与人用药品注册技术要求国际协调会（International Confererence on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use， ICH）的指导原则M4Q中的模块2的内容保持一致，本手册明确了药学质量办公室的原料药和制剂的审评员在审评新药、仿制药和Ⅱ类药品管理文件（Drug Master File，DMF）时所应参照的基于问题的审评模板；二是该手册也可用于指导未采用QbR格式申报资料的审评。

2.2 背景

根据FDA发起的“21世纪的药学cGMP”，启用了QbR模式来审评仿制药。QbR的经验来源于药品审评与研究中心的其他部门，如2004年6月发布的CDER MAPP 4000.4“临床药理与生物药剂学审评模板（Clinical Pharmacology and Biopharmaceutics Review Template）”，以及其他监管机构，如加拿大卫生部使用“质量综述（Quality Overall Summary，QOS）”作为首次药学审评的基础。

QbR作为仿制药申报资料的总体框架，曾经在指导原则草案“简化新药申请（ANDA，即仿制药申请）申报-简化新药申请的格式与内容”中推荐工业界使用，以便于基于科学与风险来审评药学申报资料。QbR囊括了与药品及其工艺设计和理解、药品性能和质量控制策略有关的所有重要的科学与法规问题。

在2007年，仿制药申请已全部采用QbR格式。根据国内外各方的反馈意见，在2012年及2014年又对其中的问题进行了修订，以更好地贯彻质量源于设计的理念。

尽管QbR最初仅是作为仿制药申报资料的格式推出的，但也可以作为制定新药申报资料的质量综述（QOS）框架的基础。

采用QbR具有以下益处：①提供了一个结构化的质量综述的申报格式，使得申请人能够提供与审评密切相关的、信息丰富的综述，以便于监管当局更为有效地进行技术审评；②QbR减少了审评人员对研究信息进行综述及不必要的文字撰写工作，因为申请人针对上述问题的回答就可以作为审评报告的基础，这样就有利于审评人员将精力更多地集中到对技术问题的评价上，以及将申请人提供的其他相关信息录入审评报告中；③QbR有利于审评人员更加专注于评价而非研究信息的采集与录入，将审评重点转移到可能影响药品质量的各个方面；④有利于审评的后续岗位轻易地将审评人员的评价意见与申请人提供的信息分辨开来；⑤为更有效的审评流程的实施提供了支持；⑥QbR模块中的一系列问题可大致分为原料药质量标准、制剂质量标准、生产工艺的理解与预期的放大方案，因此，它为科学协作、增进交流及采用团队式审评策略提供了大体的框架。

QbR中的问题遵循了ICH M4Q通用技术文件（CTD）的格式，并涵盖了申报资料的所有领域。这些最基本的问题适用于所有的剂型，同时也允许申请人提供与特殊剂型相关的详细信息。另外，与质量控制策略相关的问题也为申请人展示其质量控制的整体策略提供了机会，而这是CTD格式申报资料所不具备的。

QbR模块并非用于取代CTD模块3中的详细的支持性信息资料。QbR模块只是帮助申请人在CTD模块2的质量综述中更好地梳理研发中的关键问题（如研发历程、风险管理、控制策略及生产放大计划等）。

在审评伴随文件中有更为详细的要求，以帮助审评人员明确在QbR申报资料中申请人应该提交的资料。

2.3 政策

药学质量办公室的原料药和制剂审评员将对采用QbR格式的新药、仿制药和DMF申请采用QbR审评模板进行审评。

尽管QbR中的问题已涵盖了科学与法规方面的所有重要问题，但在具体品种的审评中，审评员仍可能会依照规定的程序与申请人联系询问其他的问题。例如，审评员可以要求申请人澄清相关信息或提供缺失的信息。

药学质量办公室的原料药和制剂审评部门会选择对未采用QbR申报格式的各类申请采用QbR审评模板进行审评。

2.4 职责与程序

原料药和制剂的审评员将采取以下做法：①采用现行版本的合适的QbR审评模板对采用QbR申报格式的各类申请进行审评；②如果申报资料未提供QbR，审评员应从申报资料中抽提和推演出相关的回答，在审评报告中形成一个简要的综述；③采用附件中的审评伴随文件作为完成QbR审评报告的指南，伴随文件中提供了在申报资料中如何回答QbR问题的范例，但这些范例仅可作为演示用途，并不能作为模板使用；④在进行第一轮审评时，应阅读和考虑申请人提供的所有相关资料（包括质量综述与具体的数据部分的资料），并且应注意在质量综述（模块2）中提供的信息不能与数据部分的资料（模块3）相互矛盾；⑤如可能，应将QbR中的同一类问题（如药品研发、包材等）打包处理，对于打包的问题，审评员可以只出具一份综述与一份评价意见；⑥对于与具体品种无关的QbR中的任何问题均应标明“不适用”，而不能删除该问题。

2.5 涉及原料药的QbR技术问题

在原料药的研发与申报资料中，研发人员须逐一回答以下24个技术问题。

①该原料药的化学名称、结构式、分子式、CAS号、相对分子质量及药理学分类是什么？

②其物理、化学、生物学与机械性质如何？包括物理性状、酸碱离解常数（pKa）、手性、晶型、各种pH下的水溶性、吸湿性、熔点与分配系数。

③谁生产该原料药？将涉及原料药生产/检验的所有单位列表并标明其承担的职责。列出各相关单位最近一次接受FDA现场检查的时间与结果。生产厂家是否解决了FDA在现场检查时提出的所有问题？

④生产流程图是什么？是否包括了所有的物料、试剂、反应条件、过程控制以及可能的返工（reprocessing）、重新加工（reworking）或其他工艺？

⑤如适用的话，对于日常的商业化生产中进行实时过程监控的线内（in-line）/线上（on-line）/随线（at-line）监控的方法是什么？提供每一个监控方法是如何研发的综述。

⑥生产的起始原料是什么？如何才能尽量减小该起始原料的质量和（或）工艺和（或）来源变更对原料药质量产生的不良影响？

⑦该起始原料的质量标准是什么？该标准的合理性是如何评价的？

⑧各试剂、溶剂与催化剂等质量标准是什么？这些物料中影响原料药质量的关键属性有哪些？

⑨关键工艺参数（CPPs）是什么？它们是如何影响原料药质量的？

⑩与过程控制（IPCs）/检测有关的分析方法是什么？每一控制项目的可接受标准是什么？

⑪中间体的质量标准是什么？

⑫如果有的话，提供了哪些工艺验证和（或）评估的资料？

⑬能支持本品的商业化生产工艺与控制策略的研发与放大信息是什么？

⑭原料药的结构是如何确定的？

⑮原料药中的潜在杂质（如相关物质、降解产物、无机杂质、残留溶剂）是什么？其中的哪些杂质可能产生基因毒性？

⑯原料药的质量标准是什么？该标准的合理性是如何评价的？该标准是否涵盖了原料药的所有关键质量属性（CQAs）？

⑰提供标准中的每一测试项目中各分析方法的综述，如果适用的话，应包括其验证或确认的报告综述。

⑱各批样品检验的结果与拟定标准的比较结果如何？提供各批样品检验结果的综述。

⑲拟定的商业化生产的质量控制策略是什么？该控制策略在商业化规模实施时存在的残留风险是什么？

⑳原料药的对照品是如何获得、确认和（或）标定的？

㉑拟定的原料药商业化包装是什么？它是如何保证原料药在运输与贮存中的稳定性的？

㉒稳定性的可接受标准是什么？如适用的话，是如何确认与放行标准不同的可接受标准的合理性的？

㉓原料药的有效期是多少？支持在商业化包装下的原料药的有效期及贮存条件的稳定性数据是什么？如果有的话，如何统计评估稳定性数据以及是否观察到任何变化趋势来支持拟定的有效期？

㉔批准后的稳定性考察方案和其他的稳定性考察承诺是什么？

2.6 涉及制剂的QbR技术问题

在制剂的研发与申报资料中，研发人员须逐一回答以下38个技术问题。

①拟上市的制剂具体性状如何？该药品的处方及组成如何（分别以单位制剂的组成与质量分数表示）？每一辅料的作用是什么？

②以每日最大用量计算，是否有辅料超出了FDA非活性成分数据库（IID）中同一给药途径的用量限度？如有，请提供合理性依据。

③如适用的话，本品的处方与参比制剂（RLD）有何区别？

④对于505(b)(1)类申请，剂型的选择依据是什么？对于505(b)(2)和505(j)类申请，参比制剂的性能如何？对于拟定的适应证与用药人群，本品的目标产品质量属性（QTPP）是什么？确定QTPP的依据是什么？

⑤本品的质量属性是什么？哪些是关键质量属性（CQAs）？每个关键质量属性的目标是什么？其确定依据是什么？

⑥获得与临床疗效有关的CQAs的途径是什么？如适用的话，在药学研发阶段采用了何种体外生物活性的评价方法（如溶出度测定、含量测定等）来保证临床疗效？

⑦原料药的物理、化学、生物学与机械性质（如合适的话）如何？包括物理性状、pKa、手性、晶型、各种pH下的水溶性、吸湿性、熔点与分配系数，如适用的话，包括其生物药剂学分类（BCS）。

⑧原料药购进时遵循的质量标准是什么？制订该标准的合理性依据是什么？提供标准中的每一测试项目中各分析方法的综述，并且如适用的话，应包括其验证或确认的报告综述。

⑨有何证据证明主药与辅料之间的相容性？如适用的话，还包括辅料之间的相容性。

⑩辅料选择的合理性依据是什么？

⑪处方中的哪些方面被确认为对制剂的性能可能产生高风险？

⑫做了哪些处方研发的工作？原料药、辅料与中间体的哪些属性被确定为关键的，并且是如何影响制剂的CQAs的？

⑬拟定的商业化生产的处方与生物等效性试验和（或）临床试验用样品的处方有何不同？处方改变的合理性是如何评估的？为了将研发的处方与商业化生产的处方相关联，对于这种处方的改变做了哪些生物药剂学（溶出曲线对比、生物等效性试验、生物等效性试验免除研究等）评估予以支持？

⑭选择本制备工艺的合理性依据是什么？

⑮每个工艺步骤对制剂CQAs的潜在影响是什么？风险等级的评估依据是什么？

⑯对每一个具有潜在高风险的生产单元操作：

a.选择了何种物料属性输入和工艺参数进行研究？为何如此选择？

b.进行了哪些工艺开发研究工作？提供一个综述表格，列出涉及的批量、工艺参数范围、设备的型号和使用的产能。

c.哪些工艺参数与物料属性被确认为关键的，并且是如何影响制剂的CQAs的？

d.在实验室、中试/注册和商业化规模上的工艺参数是如何调整的？这种改变的合理性依据是什么？

⑰如适用的话，对于日常的商业化生产中进行实时过程监控的线内（in-line）/线上（on-line）/随线（at-line）监控的方法是什么？提供每一个监控方法是如何研发的综述。

⑱包装系统的哪些特殊属性对于保证制剂在拟定的有效期内的完整性与性能是必须的？如适用的话，本品与参比品的包装系统有何不同？

⑲包括外包装在内的包装系统的适用性（保护、相容性、安全性和性能）是如何评估的？

⑳如适用的话，对终产品做了哪些微生物方面的评估？

㉑如适用的话，对制剂与给药方式的适应性（如添加物和（或）稀释剂，其他一同给药的制剂、分剂量的器具）有哪些支持性的数据？

㉒谁生产该制剂？将涉及本制剂生产/检验的所有单位列表并详细说明其承担的职责。列出各相关单位最近一次接受FDA现场检查的时间与结果。生产厂家是否解决了FDA在现场检查时提出的所有问题？

㉓拟定的商业化批次的处方是什么？与注册批的处方有何不同？对处方改变的合理性是如何评估的？

㉔生产流程图是什么？是否包括了所有使用的物料、工艺步骤/单元操作、过程控制？

㉕详细的工艺是什么？包括工艺参数、原辅料和中间体的物料属性、设备型号、批量、过程控制方法与限度、以及任何可能的返工。

㉖采用了何种过程取样的策略和方法来检测可能会影响终产品质量的中间体的质量属性？

㉗注册批的每一步工序的过程检测结果是什么？如有的话，注册批的过程控制与商业化批次有何区别？是如何评估这些区别的合理性的？

㉘辅料的质量标准是什么？其合理性是如何评估的？辅料的各种质量属性的可接受标准是如何保证终产品质量的？

㉙制剂的质量标准是什么？其合理性是如何评估的？它与制剂的临床疗效、患者的安全性是如何关联的？该质量标准是否包含了制剂的所有CQAs？

㉚提供标准中的每一测试项目中各分析方法的综述，并且如适用的话，应包括其验证或确认的报告综述。

㉛批次分析的结果与质量标准比较如何？提供各批样品的分析结果的综述。

㉜制剂有哪些降解产物？对每一个降解产物，它的结构、化学名称、来源及产生的机制是什么？其限度是如何进行合理性评估和（或）非临床试验界定其安全性的？对潜在的降解产物的控制策略是什么？

㉝制剂在商业化生产中的质量控制策略是什么？该控制策略在商业化规模实施时存在的残留风险是什么？

㉞制剂的对照品是如何获得、确认和（或）标定的？

㉟制剂的商业化包装系统是什么？其质量标准是什么？

㊱稳定性的可接受标准是什么？如适用的话，是如何确认与放行标准不同的可接受标准的合理性的？

㊲制剂的有效期是多少？支持在商业化包装下的制剂的有效期及贮存条件的稳定性数据是什么？如有的话，如何统计评估的稳定性数据？是否观察到任何变化趋势来支持拟定的有效期？

㊳批准后的稳定性考察方案和其他的稳定性考察承诺是什么？

3 讨论

通过美国FDA的以上文件与技术要求可见，美国FDA对药品注册申报资料及审评要求具有以下特点。

3.1 合并新药与仿制药的药学技术要求，不再分别制订

在该文件的技术要求中，虽然在制剂的第3、4条技术问题中涉及到了专门针对仿制药的参比制剂的问题，但总体上两者的技术要求是一致的。该变化与新药与仿制药的药学研究的实际情况是相符合的，也与美国FDA的CDER合并新药与仿制药的药学审评部门、“统一药学的声音”的思路相吻合。

随着对药学研发的认识越来越深入，近几年来，国内也逐渐意识到：在药学研究方面，创新药除了参考文献可能较少，以及因要适应临床与毒理等研究的渐进性而具有一定的阶段性外，其申报注册的技术要求并不比仿制药多；并且仿制药在参比制剂的研究与一致性比较，以及符合法定药典的同品种标准等方面还有一些特殊的要求。所以，及时在注册资料上体现这一认识是必要的，有利于尽量统一新药与仿制药的药学申报资料要求。

3.2 以商业化生产为导向，极为重视对处方工艺的研究与放大

在涉及到生产工艺的技术问题中，除了强调原辅材料的选择与控制、关键工艺参数的控制与中间体控制外，还重点结合商业化生产的要求，对放大研究以及注册批与商业批的处方和工艺在有区别时应进行合理性评估等进行了强调。这些要求实际上是为了达到药学研究与评价的终极目标之一——获得稳定可控的商业化生产工艺。因为我们已认识到药学研发的目的在于设计一个高质量的产品，以及能持续生产出符合其预期质量水平的产品的生产工艺[2]，而生产工艺研发的目的就是建立一个能够持续生产出预期质量的产品的商业化生产工艺[3]，所以，在进行药品研发时，研究者必须以商业化生产为导向，结合实际生产线的设备、流程、物料、人员等的要求，对处方工艺进行系统的研究与放大，使得所申报的处方、工艺能真正用于商业化生产，并将研发的过程与工艺控制的关键点均完整体现在申报注册的药学资料中。

3.3 引入新的研发理念

通过对原料药与制剂的技术问题进行归类统计，我们发现：原料药的24个技术问题中涉及到生产工艺的多达12个，远高于涉及原料药质量标准的6个问题；而制剂的38个技术问题中涉及到处方的有10个，涉及到生产工艺的有11个，也远高于涉及制剂质量标准的6个问题。申报资料如此要求切实体现了“质量源于设计、生产控制质量”这一药品质量控制的新理念。只有在研发过程中，对药品的质量概况与关键质量属性有了全面的了解，然后对影响质量的各种因素进行全面系统的研究，设计出合理可行的处方工艺，并在日常的生产中严格执行，才能真正保证每批药品的质量，而非片面地以终产品的质量标准来控制药品的质量。

原料药的第19个问题及制剂的第33个问题均明确提出了药品的商业化生产的“质量控制策略”这一新的理念。根据ICHQ11指导原则，我们知道：质量控制策略是指源于对当前产品与工艺的理解，为确保工艺的进行和产品质量所制定的一系列有计划的控制措施。质量控制策略可以包括但不限于以下内容：对物料（包括原材料、中间体、内包材等）属性的控制；生产工艺的控制（例如，精制步骤的顺序，或反应试剂的加入顺序）；在线控制（包括在线检测及工艺参数）；产品的放行检测；产品的货架期标准的控制；GMP。这一理念的实施更有利于从影响药品质量的各个方面来综合控制药品的质量。

4 结语

综上所述，美国FDA的CDER所出台的这一新的政策与程序手册，在总结了近几年药学研发与评价的新认识、新理念后，为保证新上市药品的质量，将这些理念固化在注册申报资料中。这些新的要求对于解决我国药品研发与技术审评中多年来存在的薄弱环节也有着非常重要的借鉴意义。可以相信，随着我国药品审评、审批制度的日益完善，我国药品研发与技术评价的水平必将跨入一个新的阶段。

[1]CDER.Chemistry Review of Question-based Review (QbR)Submissions (MAPP 5015.10) [EB/OL].(2014-11-18) [2015-05-01].http://www.fda.gov .

[2]ICH.Pharmaceutical Development [Q8(R2)] [EB/OL].(2009-08-30)[2015-04-13].http://www.ich.org .

[3]ICH.Development and Manufacture of Drug Substances (Chemical Entities and Biotechnological/Biological Entities) (Q11) [EB/OL].(2012-05-01)[2015-02-08].http://www.ich.org/ .

[专家介绍] 黄晓龙：主任药师，现任国家食品药品监督管理总局药品审评中心化药药学审评二部副部长、高级审评员。1997年2月起在药品审评中心工作，主要从事化学药品注册资料的技术审评与管理工作。先后参与起草了国家总局颁布的《化学药品灭菌/无菌工艺验证指导原则》、《手性药物质量控制研究技术指导原则》、《化学药物杂质研究的技术指导原则》、《已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）》、“多组分生化药注射剂基本技术要求（试行）”。

·文献计量·

BIBLIOMETRIC

Analysis and Interpretation of Newly Issued FDA Manual of Policies and Procedures——“Chemistry Review of QbR Submissions”

HUANG Xiaolong

(Center for Drug Evaluation, China Food and Drug Administration, Beijing 100038, China)

This paper focused on a brief introduction of FDA MAPP——“Chemistry Review of QbR Submissions”issued on November 18th 2014,including the purpose and background of the issuance, bene fi ts of the QbR approach, relevant policies, respective responsibilities and procedures.In addition,all the QbR questions relating to drug substance and drug product in the MAPP were included to provide readers with a full view of the QbR questions.

question-based review; manual of policies and procedures; quality overall summary

R95

A

1001-5094（2015）07-0540-06

接受日期：2015-06-06

*通讯作者：黄晓龙，主任药师；

研究方向：化学药品注册资料的技术审评与管理；

Tel：010-68585566-576；E-mail：huangxl@cde.org.cn