中药复方防治脑缺血的研究进展

卢国，徐阳美，季晖

(中国药科大学药理学教研室，江苏 南京 210009)

中药复方防治脑缺血的研究进展

卢国，徐阳美，季晖*

(中国药科大学药理学教研室，江苏 南京 210009)

脑缺血是危害人类健康的主要疾病之一，其在老年人中发病率较高，且具高死亡率、高致残率和高复发率的特点，给社会和家庭带来了巨大负担。目前，基于脑缺血损伤的不同机制，针对性开发出多种抗脑缺血药物，但往往疗效不甚理想。而中药复方因其多途径、多靶点的作用方式，在预防和治疗脑缺血及脑缺血再灌注损伤中有其独特优势，临床应用前景看好。分类综述传统中药复方、现代复方制剂及临床经验方对脑缺血的治疗作用研究进展。

脑缺血；传统中药复方；现代复方制剂；临床经验方

脑缺血又称缺血性脑血管病或缺血性脑卒中，是指供应大脑血液的血管血流量降低或者完全闭塞所致脑组织变性、坏死而引起的一系列症状或体征，其临床表现为肢体无力、偏瘫、感觉障碍、语言障碍、视觉障碍、共济失调等，其病程包括超急性期至急性期、亚急性期和慢性期[1]。脑缺血是人类发病和死亡的最主要原因之一，我国脑血管病病例中约有70%为缺血性脑卒中。在脑缺血治疗过程中，重构血流或者增加缺血区域的血流供应，又会带来再灌注损伤的问题。对于脑缺血及脑缺血再灌注损伤的病理机制，有若干学说，主要包括兴奋性氨基酸毒性、自由基反应、细胞凋亡、炎症、代谢性酸中毒、细胞信号转导等机制学说。尽管针对脑缺血的病理机制，开发出了一些治疗药物，然而由于脑缺血及其再灌注损伤是多机制的复杂过程，这些药物在脑缺血治疗中虽显现了一定的疗效，但都是通过单一机制发挥作用，总存在某些不足。而中药复方则可通过多重机制的共同作用，在脑缺血治疗中产生更好疗效。

应用中医中药治疗缺血性脑中风，已有悠久历史，并积累了丰富经验，有其独特优势。虽然中药复方防治脑缺血的作用机制尚未完全阐明，但其在临床上用于防治脑缺血，已尽显自身优势，如治疗途径广泛，可以通过多靶点干预脑缺血的病理过程等。依照传统中医的整体观，中药用于脑缺血治疗，往往以复方为主。

笔者查阅了近年来国内外的相关文献报道，分别阐述了传统中药复方、现代复方制剂及临床经验方对脑缺血防治作用研究，并展望中药复方治疗脑缺血的应用前景及目前存在的各种问题。

1 传统中药复方

1.1 补阳还五汤

传统中医认为，气虚血瘀是脑缺血发病的关键病机，益气活血为脑缺血的重要治疗方法。补阳还五汤为清代王清任所创，记载于《医林改错》，由黄芪、赤芍、地龙、川穹、当归、桃仁和红花等七味药组成，具有益气活血之功效，主治半身不遂、口眼歪斜、言语蹇汲等气虚血淤之症。

Zhao等[2]对大脑中动脉闭塞（middle cerebral artery occlusion，MCAO）的雄性SD大鼠，于不同时间点灌胃给予补阳还五汤(40 g·kg-1)，结果发现，在局部脑缺血发生的4 h内给药，能显著降低局部脑缺血/再灌注损伤。鉴于脑缺血/再灌注造成的神经损伤和脑梗死与脑脊液中大量的谷氨酸以及代谢型谷氨酸受体-1 RNA的表达升高有关，该研究小组推断补阳还五汤对局部脑缺血/再灌注损伤的保护机制是，显著抑制谷氨酸的释放，致使代谢型谷氨酸受体-1 RNA的表达下调。

刘娟等[3]采用大脑中动脉线栓法，对局灶性脑缺血损伤及再灌注损伤的大鼠模型进行复制，并从造模后2 h起，分别给模型大鼠灌服高剂量（19.5 g·kg-1）和低剂量(9.5 g·kg-1)剂量的补阳还五汤，观察补阳还五汤对脑缺血损伤后大鼠小窝蛋白-1/-2（caveolin-1/-2）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及其受体胎肝激酶-1（fetal liver kinase-1，Flk1）阳性细胞数的影响以及对脑缺血再灌注损伤后大鼠脑组织中一氧化氮（NO）、NO合成酶（NOS）、丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）水平的影响。结果显示，补阳还五汤可显著提高小窝蛋白-1/-2、VEGF及其受体Flk1的表达，降低脑内NO和NOS的含量，增加SOD含量。表明，补阳还五汤对局灶性脑缺血损伤及再灌注损伤模型大鼠有明显改善作用。

翁闪凡等[4]对雄性SD大鼠，采用双侧颈总动脉结扎法，复制慢性脑缺血模型，并在造模后4周，对模型大鼠进行Morris水迷宫初筛，根据水迷宫实验结果，按完全随机法将模型大鼠分组，分别给予高剂量（40 g ·kg-1·d-1）和低剂量 (20 g·kg-1·d-1)的补阳还五汤，持续4周。结果显示，补阳还五汤能保护慢性脑缺血大鼠海马CA1区神经细胞，减少神经细胞的死亡。

彭丹婷等[5]对雄性SD大鼠，采用高脂高糖饮食和Pulsinelli四血管闭塞导致全脑缺血的方法，建立缺血性中风气虚血瘀证大鼠模型，并在造模后，分别给模型大鼠灌服补阳还五汤原汤方剂（15 g·kg-1·d-1）或其复方颗粒（1.35 g·kg-1·d-1），持续21 d。结果发现，补阳还五汤复方颗粒、原方汤剂和脑心通胶囊均能改善缺血性中风气虚血瘀证模型大鼠血液流变学的相关指标，且补阳还五汤复方颗粒的效果更为显著。

贾妮等[6]对永久性MCAO模型大鼠(其中给药组大鼠在造模前后均灌服补阳还五汤2次)，立体定向注入骨髓基质干细胞（bone marrow stromal cells，BMSC），之后在12 h、2 d、7 d等3个时间点，观察大鼠神经元阳性率及神经生长相关蛋白-43( growth associated protein-43，GAP-43）的表达。结果表明，中药复方补阳还五汤的干预能够提高模型大鼠BMSC移植神经元的阳性表达率，增加神经生长蛋白的表达，促进相关损伤神经的修复。

曲铁兵等[7]对雄性SD大鼠，采用线栓法，建立局灶性脑缺血模型，并在缺血90 min后再灌注，24 h后灌胃给予补阳还五汤（13 g·kg-1·d-1），持续14 d。结果发现，补阳还五汤能显著促进脑缺血后神经发生和神经功能恢复，其机制可能与上调脑源性神经营养因子 (brain-derived neurotrophic factor，BDNF)和 VEGF蛋白有关，且方中补气药和活血药具有协同作用。

房爱娟[8]在临床治疗短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）时，在对照组用药（阿司匹林和奥扎格雷钠）基础上联合补阳还五汤加减治疗（每日1剂，连续14 d），结果发现，此补阳还五汤加减佐治疗法可明显降低患者复发风险，疗效显著，安全性高。姜梅芳[9]则在临床研究中，对比观察了补阳还五汤联合阿司匹林治疗TIA时阿司匹林抵抗的临床疗效，其间，实验组受试患者口服补阳还五汤（每日1剂，分早晚服用）和阿司匹林治疗，对照组服用氯咄格雷和阿司匹林治疗，疗程均为90 d。结果显示，补阳还五汤联合阿司匹林治疗TIA的临床疗效与氯咄格雷联合阿司匹林治疗方案相当，但前者可降低不良反应的发生率。

周赛男[10]采用大脑中动脉线栓法，建立左侧局灶性脑缺血大鼠模型，并从造模术后2 h开始，给模型大鼠灌服补阳还五汤（5 g·kg-1·d-1），分别于给药后7、14和21 d，处死大鼠，进行实验观察。结果发现，补阳还五汤对大鼠脑缺血病理损伤具有神经保护作用，并促进缺血后神经干细胞增殖，这可能对缺血后神经功能恢复起促进作用；补阳还五汤可增强大鼠脑缺血后Toll样受体2（TLR2）的表达，这可能是其实现脑保护与促神经再生的机制之一；而且，补阳还五汤可抑制大鼠脑缺血后TLR4、髓样分化蛋白88（myeloid differentiation protein88，MyD88）和NF-κBp65的表达，且可能通过抑制TLR4/MyD88信号传导通路而减轻脑缺血后损伤及促神经再生。此外，邵乐等[11]和肖志娟等[12]在大鼠模型实验中也发现，补阳还五汤的精简方脑健胶囊和康脑液均对脑缺血损伤具有保护作用。

1.2 黄连解毒汤

黄连解毒汤源于唐代王焘所著《外台秘要》，由黄连、黄芩、黄柏和栀子组成，具有清热解毒之功效，主治实热火毒、三焦热盛之证。

龙建飞等[13]用雄性SD大鼠制作永久性MCAO模型，并于造模后2 h，对模型大鼠分别灌胃给予黄连解毒汤水提物 ( 800 mg·kg-1) 、总生物碱( 44 mg·kg-1) 、总黄酮( 50 mg·kg-1) 和总环烯醚萜( 80 mg·kg-1) ，且在造模后24 h，再对各给药组大鼠灌胃给药（qd），持续7 d，随后，通过免疫荧光染色结合图像分析技术检测大鼠缺血半暗带神经元中NeuN、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3（Caspase-3）及多聚ADP核糖多聚酶(poly ADP ribose polymerase，PARP)的表达。结果表明，黄连解毒汤水提取物、总生物碱、总黄酮和总环烯醚萜可通过抑制神经元中Caspase-3活性及降低PARP的过表达，保护缺血半暗带神经元。此外，龙建飞等[14]在同样的造模给药后，采用免疫荧光染色结合图像分析技术检测脑缺血大鼠梗死灶周围皮层中微管相关蛋白-2（MAP-2）、蛋白基因产物9.5（PGP9.5）及星形胶质细胞活化标志蛋白胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein,GFAP）的表达。结果显示，黄连解毒汤有效部位总生物碱可减轻神经元轴突损伤，促进神经元树突重塑，抑制星形胶质细胞异常活化。张建等[15]亦采用同样的造模给药方法，检测并观察黄连解毒汤水提物及其有效部位（总生物碱、总黄酮和总环烯醚萜）对局灶性脑缺血半暗带区星形胶质细胞活化及缝隙连接蛋白43（connexin 43，Cx43）表达的影响。结果表明，黄连解毒汤水提物及其有效部位通过抑制星形胶质细胞过度活化，干预Cx43表达，保护缺血半暗带区神经细胞。同样，郭昫等[16]采用此法造模给药后，用2-巯基乙醇-柱前衍生高效液相荧光检测法测定大鼠丘脑中谷氨酸和γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid, GABA）含量，结果发现，黄连解毒汤药材总黄酮可以促进脑缺血模型大鼠丘脑中谷氨酸和GABA含量恢复至正常水平，这可能与其抗脑缺血、促进脑功能恢复有关。

1.3 镇肝熄风汤

在传统医学中，潜阳熄风法亦是防治脑缺血的重要手段之一，其代表复方为镇肝熄风汤。镇肝熄风汤源于清代张锡纯《医学衷中参西录》方剂篇，由牛膝、龙骨、天冬、代赭石、白芍、玄参、川楝子、地龙、水蛭、茵陈、龟甲和竹茹组成，具有镇肝熄风、滋阴潜阳等作用，主治类中风、头目眩晕、目胀耳鸣、脑部热痛、面色如醉、心中烦热或时常噫气或肢体渐觉不利、口眼渐形喁斜甚或眩晕颠仆、昏不知人、移时始醒或醒后不能复元、脉弦长有力等。

俞丽华等[17]采用线栓法，制作大鼠局灶性脑缺血再灌注模型，其间，大鼠被随机分为假手术组、模型组、益气活血方组（8.61 g·kg-1·d-1）、镇肝息风汤组 (20.3 g·kg-1·d-1)和星蒌承气汤组 (7 g·kg-1·d-1)，各给药组大鼠在造模术前1/2 h灌胃给予相应药物1次，此后每日早晚各给药1次，最后于处死前3 h给药1次，且各组大鼠分别在缺血2 h再灌注24、48、72 h，这3个时间点均有大鼠处死；采用免疫组化链霉亲和素-生物素复合物(strept avidin-biotin complex,SABC）染色法分别检测缺血半暗带组织细胞间黏附分子 -1（intracelluar adhesion molecule-1，ICAM-1） 和VEGF的蛋白表达。结果表明，镇肝熄风汤可通过抑制ICAM-1表达，致使 VEGF表达上调，保护血管内皮，对抗脑缺血损伤。此外，俞丽华等[18]采用同样方法造模、给药，并用酶联免疫法检测模型大鼠血浆中血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）、组织型纤溶酶原激活物（tissue-plasminogen activator，tPA）和纤溶酶原激活物抑制物（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）含量。结果显示，镇肝熄风汤还可使模型大鼠血浆中vWF及tPA含量降低和PAI-1含量升高，对抗脑缺血再灌注损伤。

梅雪峰[19]比较了半夏白术天麻汤与镇肝熄风汤临床治疗短暂性脑缺血患者眩晕的疗效，其间，短暂性脑缺血所致眩晕患者分别服用这2种中药复方制剂，每日1剂，3周1疗程。结果表明，这2种中药复方制剂用于治疗短暂性脑缺血所致眩晕，均有较好疗效。

王业梅等[20]采用线栓法，阻断大鼠左侧大脑中动脉，制作局灶性脑缺血再灌注模型，所用动物为Wistar雄鼠；并在造模成功后，将模型大鼠按组分别灌胃给予镇肝熄风汤（20.3 g·kg-1）和星蒌承气汤（7 g·kg-1），每日上下午各给药1次；采用高效液相色谱法和免疫组化SABC染色法，分别检测模型大鼠缺血脑组织中谷氨酸含量和NR1表达。结果表明，这2种中药复方均可通过诱使缺血脑组织中谷氨酸含量和NR1表达减少，减轻兴奋性氨基酸毒性，对抗脑缺血再灌注损伤。

1.4 血府逐瘀汤

血府逐瘀汤是清代王清任所著《医林改错》中的名方，由当归、桃仁、红花、枳壳、柴胡、桔梗等11味中药组成，具有活血化淤、行气止痛之功效，主治胸中血瘀证。

高红莉等[21]用雄性Wistar大鼠，通过永久性MCAO方式，制作脑缺血模型。其间，在造模前，受试大鼠分组灌胃给予高剂量（20 g·kg-1·d-1）、中剂量（10 g·kg-1·d-1）和低剂量（5 g·kg-1·d-1）血府逐瘀汤，持续7 d，末次给药1 h后进行手术造模，术后24 h取材；采用TTC染色法观察模型大鼠脑梗死范围，紫外分光光度法检测缺血脑组织中MDA和NO含量及SOD活性，实时荧光定量PCR技术检测缺血大脑皮层凋亡相关基因Bax、Bcl-2和Caspase-3的mRNA表达。结果表明，血府逐瘀汤可显著改善永久性MCAO大鼠神经症状，减少脑梗死体积，降低缺血脑组织中MDA和NO含量，提高SOD活性，同时下调缺血大脑皮层中Bax和Caspase-3的mRNA表达，上调Bcl-2的mRNA表达。提示，血府逐瘀汤对局灶性脑缺血大鼠脑损伤有保护作用，其作用机制可能与其抗氧化及抑制凋亡有关。贾世杰等[22]进行的实验研究亦获得相似结果。

孙寒静等[23]对雄性SD大鼠采用线栓法，制作MCAO模型，并给模型大鼠灌服血府逐瘀汤浓缩液（2.0、4.5、8.0 mL·kg-1，qd），持续20 d；随后，测定大鼠脑组织中谷胱甘肽过氧化物酶(glutathion peroxidase,GSH-Px) 、SOD、过氧化氢酶 (catalase，CAT)和 NOS活性以及MDA含量，并对大鼠进行行为学评分及血液流变学和病理组织学检查。结果表明，血府逐瘀汤能缓解MCAO模型大鼠的行为学障碍，明显提高其缺血脑组织中SOD、GSH-Px和CAT活性，并降低其中MDA含量，有降低缺血脑组织中NOS活性的趋势。提示，血府逐瘀汤对局灶性脑缺血模型有一定的保护作用。

韩维明[24]在临床研究中，应用血府逐瘀汤（每日1剂）联合疏血通注射液（8 mL·d-1）治疗老年人脑缺血发作，14 d为1疗程。结果显示，此联合疗法既针对中风病本身，也治疗了其并发症——血栓形成，获得满意疗效。

1.5 桃红四物汤

桃红四物汤又名加味四物汤，出自于《医垒元戎》，该方由四物汤加桃仁及红花组成，全方以活血为主，兼养血，共奏养血活血之功效，主治上焦瘀血、头痛胸痛、胸闷呃逆、失眠不寐、心悸怔忡、瘀血发热、舌质暗红、边有瘀斑或瘀点、唇暗或两目暗黑、脉涩或弦紧、妇人血瘀经闭不行、痛经、肌肤甲错、日晡潮热、脱疽、白疙、眼科云雾移睛、青盲等疾。

孙玉凤等[25]采用改良后的新式线栓法，建立雄性SD大鼠脑缺血模型，随后，模型大鼠分别灌胃给予高剂量（2.1 g·kg-1·d-1）、中剂量（1.4 g·kg-1·d-1）和低剂量（0.7 g·kg-1·d-1）桃红四物汤，连续7 d；用Nissl染色法，观察大鼠海马CA1区神经元的形态和数量。结果表明，脑缺血再灌注后，给予桃红四物汤，能显著改善损伤大鼠的大脑神经功能，致使海马CA1区神经元数量增加，且疗效随桃红四物汤给药剂量的增加而提高。

Wu等[26]用雄性Wistar大鼠制作MCAO模型，并给模型大鼠灌服桃红四物汤（0.7和1.4 g·kg-1·d-1），连续14 d。结果发现，桃红四物汤具有强效对抗MCAO所致局部脑缺血之作用，而这种效应机制可能是通过抑制缺氧诱导因子-1α(hypoxia inducible factor-1α, HIF-1α)和肿瘤坏死因子 -α (tumor necrosis factor-α，TNF-α)的激活，抑制炎症反应，并激活caspase-3 (形成凋亡)和活化血小板，从而导致缺血再灌注脑损伤的梗死体积减少。

2 现代复方制剂

2.1 心脑宁胶囊

心脑宁胶囊选用银杏叶、丹参、大果木姜子、小叶黄杨、薤白等多味贵州高原天然地道药材配伍而成，具有活血行气、通络止痛等功效，主治气滞血瘀之胸痹、头疼、眩晕，症见：胸闷刺痛、心悸目眩等，且对冠心病和脑动脉硬化见上述症状者也均具有显著的预防和治疗作用[27]。

雷晋[28]在临床治疗中，给慢性脑供血不足患者口服心脑宁胶囊（0.45 g/粒，每次3粒，tid），4周为1疗程。结果，患者接受2个疗程治疗后，发现心脑宁胶囊能降低血管阻力，抑制血小板聚集，降低血液黏度，增加脑血流量，改善脑部血液循环，对脑缺血性疾病有较好的防治作用。

杨金亮等[29]在临床治疗中，给脑卒中后失眠患者服用心脑宁胶囊（0.45 g/粒，每次3粒，tid），4周为1疗程。结果，患者接受2个疗程治疗后，发现心脑宁胶囊可行气活血、益气温阳，能有效改善失眠患者脑内神经递质水平及精神状态。

2.2 参芎化瘀胶囊

参芎化瘀胶囊由人参、地鳖虫、川芎、乳香、没药、全蝎、紫河车、龙血竭、五味子、石菖蒲、郁金、桑椹子等多种中药组成，具有养血益气、化瘀通络、疗伤定通等功效。

黄海玲等[30]对雄性SD大鼠，采用改良的Pulsinelli四血管闭塞法，制备全脑缺血再灌注动物模型。其间，从造模前15 d开始，分别给受试大鼠灌服参芎化瘀胶囊（48 g·kg-1）1、2、3次，并在造模后 1、3、7、14 d等 4个时间点，通过HE染色观察模型大鼠海马CA1区组织学改变，免疫组织化学法检测海马CA1区GAP43的表达，同时测定大鼠行为学评分，且在14 d，通过Western blot法检测大鼠海马CA1区GAP43蛋白质含量。结果表明，参芎化瘀胶囊能减少全脑缺血再灌注大鼠脑细胞损伤，降低大鼠行为学评分，促进GAP43表达，对脑缺血再灌注损伤的修复有积极意义。此外，黄海玲等[31]在类似的大鼠模型实验中还发现，参芎化瘀胶囊可改善全脑缺血引起的神经元损伤，降低海马CA1区重组蛋白A（small GTP binding protein A，RHOA）和RHO激酶2（RHO associated protein kinase-2，ROCK-II）的表达。

安朝旺等[32]也用雄性SD大鼠，通过改良的Pulsineli 4血管阻断法，制作全脑缺血-再灌注模型。其间，在造模前，给受试大鼠灌服参芎化瘀胶囊（480 g·kg-1·d-1），连续7 d，末次给药后1 h，制作模型，且造模后，继续给药7 d；在造模后6 h、1 d、3 d、7 d 等各时间点，随机取大鼠用于实验。结果发现，参芎化瘀胶囊对脑缺血-再灌注损伤的保护作用与调控p38丝裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路而抑制神经细胞凋亡有关。

刘斌等[33]用雄性SD大鼠，通过线栓法，制作MCAO再灌注模型。其间，在造模前7 d，给受试大鼠灌服高剂量（480 mg·kg-1）、中剂量（240 mg·kg-1）和低剂量（120 mg·kg-1）参芎化瘀胶囊，每日1次，最后1次给药后2 h造模。结果显示，参芎化瘀胶囊可促进内源性VEGF表达，提高大鼠脑缺血再灌注损伤后VEGF的表达量，改善损伤区血液供应，促进神经元功能或形态的恢复。崔晓雅等[34]采用相同的模型和给药方法进行的实验研究发现，参芎化瘀胶囊可能是通过增加保护性内皮型一氧化氮合酶（eNOS）的表达，减少损伤性诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和神经元型一氧化氮合酶（nNOS）的表达，而发挥对脑缺血再灌注损伤的保护作用。

2.3 通心络胶囊

通心络胶囊由水蛭、全蝎、蜈蚣、土鳖虫、蝉蜕、赤芍、人参、冰片等组成，具有益血活血、通络镇痛之功效，用于冠心病心绞痛属心气虚乏、血瘀络阻证，症见：胸部憋闷、刺痛、绞痛、固定不移、心悸自汗、气短乏力、舌质紫暗或有瘀斑、脉细涩或结代等。其亦用于气虚血瘀络阻型中风病，症见：半身不遂或偏身麻木、口舌歪斜、言语不利等。

魏丹等[35]用雄性SD大鼠，通过改良线栓法，制作脑缺血再灌注模型，并在造模后，给模型大鼠灌服通心络超微粉溶液（0.3 g·kg-1，qd），持续7 d。结果显示，通心络能增加脑缺血再灌注大鼠外周血SOD活性，降低MDA、iNOS和乳酸脱氢酶（lactic dehydrogenase，LDH）水平，从而减轻脑组织缺血后的氧化损伤。

陈淑增等[36]用雄性SD大鼠，采用线栓法，复制MCAO所致局灶性脑缺血动物模型。其间，在大鼠缺血1 h再灌注24 h后，灌胃给予通心络胶囊（1.0 g·kg-1·d-1，每日剂量分2次灌胃），持续3 d；造模后3、7、14 d，应用免疫组织化学法和半定量RT-PCR法，检测大鼠缺血皮质中碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）表达的动态变化。结果发现，通心络胶囊可提高脑缺血大鼠脑组织中bFGF的表达，从而减轻局灶性脑梗死引起的神经损伤。

姚宝林等[37]在临床治疗中，给TIA患者服用通心络胶囊，每次2粒，每日3次，持续3个月。结果显示，通心络胶囊可调节患者血脂，改善血液流速，降低患者发展为脑梗死的风险。此外，石向群[38]在临床观察中还发现，通心络胶囊（每次2粒，tid）联合川芎嗪注射液（150 mg·d-1）治疗TIA，疗效显著。

2.4 血栓通胶囊

复方血栓通胶囊由三七、黄芪、丹参、玄参等4味药组成，具有活血化瘀、益气养阴的功效，用于脑络瘀阻引起的中风偏瘫、心脉瘀阻引起的胸痹心痛、脑梗死以及冠心病心绞痛见上述证候者。

邵梦茹等[39]用昆明小鼠，结扎单侧颈总动脉，制备实验性脑缺血模型。其间，在造模前，给受试小鼠灌服复方血栓通胶囊( 0.75、1.50、2.25 g·kg-1，qd)，连续7 d，于末次给药后1 h造模，造模后分别于2、12 h，继续给药。结果发现，复方血栓通胶囊具有改善小鼠脑缺血与耐缺氧的作用。

甘海宁等[40]用雄性SD大鼠，通过线栓法，制备局灶性脑缺血动物模型。其间，在造模前，给受试小鼠灌服血栓通胶囊（0.375、0.75、1.5 g·kg-1，qd），连续7 d，于末次给药后1 h造模，造模后10 h，再给药1次。结果表明，复方血栓通胶囊能降低大鼠脑缺血模型神经行为学评分，减少脑含水量，缩小脑梗死面积，降低脑组织中谷氨酸、MDA和NO含量，对脑缺血损伤有一定的改善作用。王杰华等[41]和陈淑增等[42]采用相同的造模方法，并于梗死前和再灌注前5 min，给受试大鼠灌服复方血栓通胶囊（1 g·kg-1）；再灌注后24 h后，采用免疫组织化学法，检测大鼠缺血区脑组织中VEGF表达的变化。结果显示，复方血栓通胶囊能诱导脑组织中VEGF的大量表达，从而促进血管新生，使侧支循环形成，减轻脑损伤，促进神经功能康复；此外，复方血栓通胶囊能诱导Bcl-2的表达、抑制Bax的蛋白表达，从而抑制脑缺血后神经元凋亡。

2.5 养血清脑颗粒

养血清脑颗粒是由当归、川芎、白芍、熟地黄、钩藤、鸡血藤、夏枯草、决明子、珍珠母、延胡索、细辛等组成的复方制剂，可养血平肝、活血通络，用于血虚肝亢所致头痛、眩晕眼花、心烦易怒、失眠多梦等。

周征成等[43]用雄性SD大鼠，通过MCAO造模。其间，给受试大鼠灌服养血清脑颗粒（0.5、1 g·kg-1，bid），造模前后各给药6次；缺血再灌注后24 h采血，采用酶联免疫吸附试验，测定大鼠心型脂肪酸结合蛋白（heart fatty acid binding protein, H-FABP）水平。结果显示，养血清脑颗粒可以在缺血再灌注脑损伤过程中发挥神经保护作用，减少神经细胞坏死。楼小亮等[44]也用雄性SD大鼠，制造MCAO模型。其间，在大鼠再灌注清醒后，灌胃给予养血清脑颗粒（0.5、1.0 g·kg-1，bid），直至处死；应用TTC染色和免疫荧光双标技术，测定并观察脑缺血再灌注损伤后3、7、14、21 d时神经缺损程度、脑梗死体积、Brdu平均荧光强度值和Brdu+Nestin荧光强度。结果表明，养血清脑颗粒能促进缺血再灌注脑损伤大鼠神经功能恢复，减小脑梗死体积，对脑缺血再灌注损伤后神经干细胞增殖分化有促进作用。

陶涛等[45]用雄性SD大鼠，制作MCAO模型，并在再灌注的同时，给大鼠灌服养血清脑颗粒（2 g·kg-1，qd）；在缺血2周后，采用免疫组织化学及Western blot法，检测大鼠缺血侧脑皮质及海马中排斥性导向因子A( repulsive guidance molecular A，RGMa)蛋白的表达，且用免疫染色神经微丝蛋白200( NF-200)，评估轴突生长；造模后2、7、14、28 d，采用改良的神经功能缺损评分( modified neurological severity score，mNSS)，评估大鼠神经功能。结果发现，养血清脑颗粒能促进大鼠脑缺血再灌注损伤后神经功能的恢复，其机制可能与下调RGMa蛋白的表达及促进轴突再生有关。

2.6 丹红注射液

丹红注射液是中药丹参、红花的提取制剂，具有较佳的活血化瘀及通络作用，用于瘀血闭阻所致胸痹及中风等病症。

李美娇等[46]用雄性Wistar大鼠，制作MCAO动物模型，缺血60 min后再灌注72 h，并分别于造模前30 min、再灌注即刻以及缺血后24、48、72 h，对大鼠经腹腔给予丹红注射液，且在72 h时，进行神经功能评分；末次给药后1 h，取大鼠左侧缺血半脑，匀浆，用ELISA法测定S100B蛋白和神经特异性烯醇化酶(neurone specific enolase，NSE)含量；此外，体外培养Neuro-2A细胞，在细胞中加入平衡盐溶液D-Hanks，于94%N2-5%CO2-1%O2三气培养箱中缺氧孵育2 h，建立氧糖剥夺（OGD）损伤细胞模型，并用丹红注射液(1.25、2.5、5 mL·L-1)干预处理，检测细胞的增殖活力、LDH漏出量、活性氧簇(（reactive oxygen species，ROS)水平。结果显示，丹红注射液对脑缺血缺氧损伤具有一定的保护作用，其机制可能是清除ROS，抑制脂质过氧化反应，保护细胞膜的完整性和稳定性，降低脑组织中NSE和S100B蛋白水平。

刘文等[47]用雄性SD大鼠，通过改进的Longa方法，制作脑缺血再灌注模型。其间，在造模前1 d，给受试大鼠尾静脉注射丹红注射液（8 mL·kg-1），之后每日同一时间给药，直到被处死；大鼠处死后，取样本，分别进行HE染色和GDF-15免疫组化染色实验。结果显示，丹红注射液可通过促进脑缺血再灌注大鼠前脑皮质中生长分化因子15（growth differentiation factor-15，GDF-15）的表达而发挥保护作用。

李向平等[48]在常规治疗基础上，给TIA患者加用丹红注射液40 mL+5%葡萄糖溶液静脉滴注（qd），连续2周。结果显示，丹红注射液对TIA患者脑血管血液动力学参数及神经功能相关因子的影响较为明显，可有效改善患者脑部血供，对于TIA患者有较高的临床应用价值。曲娟等[49]也在对TIA患者进行常规治疗的基础上，加用丹红注射液40 mL+生理盐水250 mL静脉滴注（qd），疗程均为7 d。结果表明，丹红注射液能够降低TIA患者在短期内的复发及卒中发生率，下调血小板活化特异性指标血小板表面P-选择素（CD62P）和溶酶体颗粒糖蛋白（CD63p）水平。另外，刘颖等[50]和陈鹏启[51]在临床观察中发现，丹红注射液联合依达拉奉或联合阿托伐他汀用于治疗TIA，均安全有效。

2.7 参附注射液

参附注射液主要成分为人参皂苷和乌头碱类生物碱，具有益气温阳固脱之功效，主要用于阳气暴脱的厥脱症（感染性、失血性、失液性休克等），也可用于阳虚（气虚）所致惊悸、怔忡、喘咳、胃疼、泄泻、痹症等。

王振富等[52]对雄性SD大鼠，采用Pulsinellis四动脉阻断法，制作全脑缺血/再灌注损伤模型，并分别于造模前1 d、术前1 h和再灌注前30 min，给大鼠尾静脉注射参附注射液（10 mg·kg-1）；随后，分别用高效液相色谱法测定脑组织中谷氨酸、天冬氨酸和甘氨酸含量，原子吸收分光光度法测定脑组织中Ca2+含量，干湿重法测定脑组织含水量，化学比色法测定脑组织中SOD活性和MDA含量。结果表明，参附注射液通过降低兴奋性氨基酸(excitatory amino acids，EAA)毒性、阻滞Ca2+超载和提高抗氧化能力等多种途径，发挥对脑缺血/再灌注损伤的保护作用。

杨勇等[53]将雄性SD大鼠，利用线栓法，制作脑缺血/再灌注模型，并于再灌注30 min后，给大鼠腹腔注射参附注射液（10 mL·kg-1）。结果发现，参附注射液对大鼠脑缺血模型的神经保护作用，可能与抑制Na-K-Cl协同转运蛋白1相关。

江承平等[54]也在实验研究中，于脑缺血/再灌注损伤造模前，给受试大鼠预处理静注参附注射液（10 mL·kg-1，qd），连续7 d，并在第7 d给药后l h，通过MCAO造模。结果显示，参附注射液可以通过提高缺血再灌注大鼠脑组织中ATP含量，增强Na+-K+-ATP酶活性，降低脑组织中乳酸含量，从而改善大鼠的脑缺血再灌注损伤。

3 临床经验方

3.1 脑络欣通

脑络欣通是老中医王乐匋先生针对缺血性脑血管病的临床经验方，主要由黄芪、川芎、三七、蜈蚣等组成，具有益气活血通络的功效。

谭辉等[55]对Wistar大鼠，采用线栓法，制备MCAO模型，缺血2 h后再灌注。并在造模后，给大鼠灌服脑络欣通（2.7 g·kg-1，qd），连续14 d。结果显示，脑缺血后血浆中tPA含量明显降低，D-二聚体（D-dimer，D-D）水平显著升高，而脑络欣通可以升高缺血后血浆tPA含量和降低D-D水平，这可能是其治疗缺血性脑血管病作用机制之一。

郜峦等[56]对雄性SD大鼠，以线栓法阻塞其左侧大脑中动脉，复制局灶性脑缺血再灌注模型，并在造模后3、7和14d，给大鼠灌服脑络欣通（8.54 g·kg-1·d-1，早晚各1 次）。结果表明，脑络欣通能够保护脑缺血再灌注损伤大鼠脑组织，其作用机制可能与促进神经生长因子( nerve growth factor，NGF)表达、激活磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/Akt通路并降低Bad ( Bcl- xL /Bcl -2 associated death promoter ) 蛋白表达有关。

陈业农等[57]对Wistar大鼠（雌雄各半），采用线栓大脑中动脉法，制作局灶性脑缺血再灌注模型，并在造模成功后0.5 h，给模型大鼠灌服脑络欣通（3.5 g·kg-1·d-1）、益气方（5.04 g·kg-1·d-1）和活血方（8.54 g·kg-1·d-1），且此后，按该剂量，每日早晚各1次，分别给药1、3、7 d。结果表明，经过脑络欣通及其拆方（益气方、活血方）干预后，可使脑缺血再灌注损伤大鼠内源性神经干细胞的增殖明显增加，相关调节因子——脑源性神经营养因子（BDNF）和表皮生长因子（EGF）的表达也发生不同的变化：脑络欣通在给药7 d后能促进神经干细胞的增殖和EGF的表达，在给药3或7 d后可促进BDNF的表达，且其作用优于益气方和活血方。

3.2 芪棱汤

蒋红玉教授以益养阴活血为治法，根据多年临床经验创制了芪棱汤，其主要成分是黄芪、桑椹、天花粉、三棱、水蛭等，临床上用于治疗脑梗死等缺血性脑血管病，疗效显著。

周荣峰等[58-59]对雄性SD大鼠，采用颈内动脉线栓加环扎法，复制局灶性脑缺血再灌注模型，且从造模前7 d开始，给大鼠灌服芪棱汤（2 mL，每12 h 1次），直至处死。结果显示，芪棱汤能够促进巢蛋白（Nestin）、5-溴脱氧尿嘧啶核苷（5-BrdU）和GFAP的表达，其可能是通过刺激内源性神经干细胞增殖、分化，从而弥补脑缺血/再灌注后神经元的损失，修复缺损的神经组织，恢复丧失的神经功能；此外，芪棱汤可能通过下调脑缺血区血小板内皮细胞黏附分子-1（platelet endothelial cell adhesion molecule-1，PECAM-1）的表达水平而抑制脑缺血再灌注炎性损伤。邓世芳等[60]采用相同的造模方法，并在造模前24、12 h及皮肤缝合后，即刻给受试大鼠腹腔注射芪棱汤精制液（4 mL，每12 h 1次）。结果表明，芪棱汤能抑制谷氨酸和门冬氨酸的过度释放，并阻止其流入脑脊液，致使其在脑组织中的含量增加，降低EAA的神经毒性，从而对脑缺血再灌注所导致的脑损伤起保护作用。

3.3 丹龙醒脑方

丹龙醒脑方是周小青教授的经验方，该方以丹参为君，田七、远志、石菖蒲为臣，佐以地龙、淫羊藿、菟丝子等药；全方通补兼施，以通为主，共奏活血通络、化痰开窍、补肾生髓之功，用于治疗脑卒中及其后遗症已有多年，疗效显著。

曹泽标等[61]用雄性SD大鼠，通过线栓法，制备局灶性脑缺血再灌注模型，且于再灌注24 h后，开始给大鼠灌服丹龙醒脑方（7.4 g·kg-1，qd），直至7 d后处死，取缺血侧室管膜下区（subventricular zone，SVZ）脑组织，用于实验。结果表明，丹龙醒脑方能促进脑缺血后侧脑室SVZ和神经干细胞（neural stem cells，NSC）增殖，其机制可能与通过上调曲卷蛋白3和散乱蛋白1的水平，进而促进Wnt信号的传递和增强关键因子β-catenin的表达有关。韦琛静等[62]采用同样的造模和给药方法，并用HE染色观察模型大鼠海马CA1区细胞的形态学改变，免疫组化法检测海马CA1区Nestin和GFAP蛋白的表达。结果显示，丹龙醒脑方对海马CA1区病理形态有保护作用，其抗脑缺血损伤作用，可能与促进海马区神经细胞增殖和分化有关。

何倩等[63]对SD大鼠（雌雄各半），采用MCAO再通法，建立脑缺血再灌注模型。其间，从造模前3 d开始，给大鼠灌服丹龙醒脑片（4 g·kg-1，qd），造模当日于手术前1 h再给药1次，再灌注后20、40 h各给药1次。结果表明，丹龙醒脑片能显著减轻模型大鼠神经细胞的损伤，其对老年脑缺血再灌注损伤的保护机制与抑制由缺血再灌注损伤诱导的TNF-α和白介素-1β（IL-1β）等表达有关。

3.4 星蒌承气汤

星蒌承气汤是中国工程院院士王永炎教授创制用于治疗中风的方剂。痰热腑实证是脑缺血常见的证候类型，而星蒌承气汤是化痰通腑法治疗痰热腑实证的代表性复方，主治痰热腑实及风痰上扰型急性缺血性中风。

刘敬霞等[64-65]对SD大鼠（雌雄各半），采用线栓法，制备MCAO模型，并于造模前，给受试大鼠灌服星蒌承气汤（5.0 g·kg-1）1 次，而造模后，同剂量给药每日1次，直至处死取材。结果显示，脑缺血可引起细胞凋亡调控系统Fas /Fasl的表达上调，而星蒌承气汤可下调Fas/Fasl及Caspase-3的表达。Fas/Fasl信号通路是细胞凋亡最重要的途径之一，抑制促凋亡蛋白Fas /Fasl的合成，能发挥神经保护作用。Caspase-3则是细胞凋亡的敏感指标，抑制Caspase-3表达，可以改善神经功能，并阻止脑损伤的进一步发展。此外，星蒌承气汤还对脑缺血所致海马神经元受损具有一定的保护作用。

张根明[66]在常规治疗的基础上，给缺血性中风痰热腑实证患者口服星蒌承气汤，每日1剂，早晚分服，疗程1周。结果，星蒌承气汤能有效降低患者血清超敏C-反应蛋白（hypersensitivity C-reaction protein，Hs-CRP）水平，推测其疗效机制可能与减轻脑缺血后炎症损伤有关。另外，赵海滨等[67]在大鼠模型实验中也发现，星蒌承气汤对脑出血急性期痰热腑实证大鼠肝脏具有一定的保护作用。

4 探讨与展望

脑缺血是危害人类健康和生命的主要疾病之一。中药复方用于脑缺血，具有多途径、多靶点防治之优势，更加安全、有效，临床应用前景广阔。综上所述，目前国内外对中药复方防治脑缺血的实验研究核心内容概括如下：①实验动物，主要有SD大鼠、Wistar大鼠和昆明小鼠，尤以雄性居多，偶有雌雄各半；②造模方法及相关模型，主要有MCAO所致局灶性脑缺血/再灌注模型、双侧颈总动脉结扎法复制慢性脑缺血大鼠模型、Pulsinelli四血管闭塞所致全脑缺血模型、颈内动脉线栓加环扎法复制局灶性脑缺血再灌注模型以及结扎单侧颈总动脉所致脑缺血模型；③作用机制，主要集中于通过抑制谷氨酸、门冬氨酸等EAA的过度释放而降低其毒性（如补阳还五汤、黄连解毒汤、镇肝熄风汤、复方血栓通胶囊、参附注射液、芪棱汤等）、通过降低脑内NO、NOS和MDA含量并增加SOD活性而改善脑缺血损伤（如补阳还五汤、血府逐瘀汤、参芎化瘀胶囊、通心络胶囊、复方血栓通胶囊等）、通过降低LDH水平而减轻脑组织缺血后的氧化损伤（如通心络胶囊、丹红注射液等）、通过上调BDNF、VEGF、GAP-43的表达而促进神经元功能或形态的恢复（如补阳还五汤、镇肝熄风汤、参芎化瘀胶囊、复方血栓通胶囊、脑络欣通等）、通过抑制Caspase-3表达而改善神经功能（如黄连解毒汤、血府逐瘀汤、桃红四物汤、星蒌承气汤等）、通过阻抑TNF-α的激活而抑制炎症反应（如桃红四物汤、丹龙醒脑方等）以及通过上调Nestin和GFAP的表达而促进缺血后神经干细胞增殖与分化（如黄连解毒汤、养血清脑颗粒、芪棱汤、丹龙醒脑方等）；④临床应用，主要是在常规治疗的基础上，加服中药复方，以改善疗效或减少不良反应。

就目前而言，中药复方防治脑缺血的应用研究，依然存在诸多不足。首先，无论是中药复方还是中药提取物，都不仅仅是其中某一活性化合物在发挥治疗作用，而是多种活性成分的作用叠加或协同，这极大地限制了中药作用机制的研究。其次，虽然一些中药的疗效已得以证实，但是依然难以得到国际认可，究其原因，除了中药成分复杂以外，中药制剂难以标准化，缺乏足够的药效学和药动学数据，也是重要原因[68]。此外，中药复方药效学研究中，使用的仍是西方医学典型的动物模型，这些动物模型与传统医学辩证施治等思想理论不相符合，使得中药复方在临床使用中受到限制。

要解决上述问题还需要长期的努力。而中西结合治疗已在临床取得良好的疗效，中西医优势互补，既能针对病机进行有效的治疗，也能通过复方降低各种并发症的可能性，是一种值得推广的方法。此外，进一步优化中药提纯工艺以及构建符合中医症候类型的动物模型也很重要，将其用于中药的各项研究，可为中药的临床应用打下基础。

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Research Advances of Chinese Herbal Compounds in Prevention and Treatment of Cerebral Ischemia

LU Guo, XU Yangmei, JI Hui

(Department of Pharmacology, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China)

Cerebral ischemia is one of the major diseases threatening human health.Its morbidity is higher in the elderly, and it is characterized by high mortality, disability and recurrence rate.All these bring a great burden to society and families.At present, a variety of anti-cerebral ischemia drugs have been developed based on the different mechanisms of cerebral ischemia, but the ef fi cacies of most of them aren't satis fi ed at all.Based on the acting mode through multi-pathways and multi-targets, Chinese herbal compounds have shown unique advantages and good prospects in the prevention and treatment of cerebral ischemia and cerebral ischemia-reperfusion injury.In this paper, the therapeutic effects of traditional Chinese herbal compounds, modern compound preparations and well poved clinical recipes on cerebral ischemia were reviewed respectively.

cerebral ischemia; traditional Chinese herbal compound; modern compound preparation; well poved clinical recipe

R255.2; R285

A

1001-5094（2015）07-0514-11

接受日期：2015-06-17

*通讯作者：季晖，教授；

研究方向：老年药理；

Tel：025-83115849；E-mail：huijicpu@163.com