基于文献计量学分析的免疫性疾病领域药学研究进展

范月蕾，王恒哲，杨露，毛开云

（中国科学院上海生命科学信息中心，上海 200031）

基于文献计量学分析的免疫性疾病领域药学研究进展

范月蕾，王恒哲，杨露，毛开云*

（中国科学院上海生命科学信息中心，上海 200031）

免疫性疾病是全球发病率和死亡率最高的疾病之一，近年来呈上升趋势。免疫性疾病领域药学研究的快速发展推动了治疗免疫性疾病的药物的研发和上市。采用文献计量的方法从研发趋势、国家分布、机构分布、研究热点等多个角度对全球免疫性疾病领域药学研究的情况进行分析，为我国治疗免疫性疾病的药物研发和相关政策制定提供参考。

文献计量；免疫性疾病；研发机构；研发态势

免疫性疾病是指因免疫调节失去平衡影响机体的免疫应答而引起的疾病[1]。随着医学研究的不断进步，免疫性疾病的范围不断扩大，常见的免疫性疾病包括多发性硬化症（MS）、系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿性关节炎（RA）、炎症性肠病（IBD，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病）、1型糖尿病等[2]。免疫性疾病是世界上发病率和死亡率最高的病种之一，在人群中的发生率约为5%，并且呈上升趋势，部分免疫性疾病至今仍缺乏有效的治疗方案。随着发病人数的上升和市场的迫切需求，治疗免疫性疾病的药物市场规模迅速扩大。

本文基于Web of Science数据库，采用文献计量学的方法，从年度趋势、国家分布、机构分布、研究热点等多个角度分析了近10年来全球免疫性疾病领域药学方面的研究现状和发展趋势，为免疫性疾病的研究及药物开发提供参考依据和信息支持。

1 总体趋势

1.1 免疫性疾病领域药学研发产出持续增长

近年来，免疫性疾病领域的药学研究与药物开发一直是该领域的重点。2005—2014年，全球免疫性疾病领域药学研究论文共计21 165篇，且呈持续增长的趋势，年均增长率为6%（见图1）。

1.2 美国领跑全球免疫性疾病领域药学研究

在免疫性疾病领域药学研究方面，美国以绝对优势领跑其他国家。2005—2014年，美国发文量为6 044篇，是排名第2的意大利的4倍左右。分析其中原因有两点：首先，美国是世界最大的研发投资者，通过高水平的研究保持其全球竞争力，而生命科学领域是其研发投入的重点，2014年美国联邦政府共投入1 230亿美元资助科学研究，其中约50%投入生命科学领域；其次，治疗免疫性疾病的药物在美国有着巨大的需求，以自身免疫性疾病为例，美国每年约有25万人被诊断为该病，患者人数累计850万[3]。虽然英国和法国是免疫学研究的传统强国，在历史上取得过很多对人类具有重大贡献的免疫学研究成果，如英国医生Jenner发明牛痘苗和法国免疫学家Pasteur发明减毒疫苗。但近20年来，由于这些国家在科研总体经费，尤其是基础研究经费投入的不足，导致其在免疫性疾病研究领域的优势地位被赶超。中国在免疫性疾病领域药学研究方面发展迅速，2005—2014年共发表论文1 725篇，位列第4。这得益于我国医学领域的快速发展和政府在免疫性疾病领域药学研究方面的持续投入（见图2）。

1.3 高校在免疫性疾病领域药学研究方面处于强势地位

图1 基于Web of Science数据库的全球免疫性疾病领域药学研究年度发文数量Figure 1 Worldwide publications on pharmaceutical research on immune-mediated diseases by year based on web of science database

图2 基于Web of Science数据库的全球免疫性疾病领域药学研究发文量前20的国家（地区）Figure 2 TOP 20 countries/regions contributing to publications based on web of science database

就研究机构而言，免疫性疾病领域药学研究的论文来源主要集中于各国家（地区）的国立科研机构及大学，其中英国、美国和法国的研究机构表现最为突出。论文数量排名前5位的研究机构分别为伦敦大学（397篇）、加州大学（393篇）、哈佛大学（314篇）、法国国家健康与医学研究院（293篇）、伦敦帝国学院（226篇）（见图3）。在免疫性疾病领域药学研究方面处于优势地位的高校在2015年U.S.NEWS免疫学专业全球大学排名中同样居于前列，如排名前3的伦敦大学、加州大学和哈佛大学分列该排名的第25、3及1位[4]。其中，在免疫性疾病领域药学研究方面排名第1位的伦敦大学成立于1836年，是英国乃至全球规模最大的学校联盟之一，其医学研究水平处于全球领先地位，近年来在免疫性疾病领域取得了多项成果。2015年，伦敦大学的伦敦大学学院（UCL）研究人员揭示，乙型肝炎通过刺激一些过程夺去了机体免疫细胞发挥功能必需的关键营养物质，为自身免疫性疾病的治疗和研究提供了新的方法和思路，该文发表于2015年5月的Nature Medicine[5]。2013年，伦敦大学玛丽皇后学院通过测序调查了甲状腺病、脂泻病、克罗恩病、银屑病、多发性硬化症以及1型糖尿病等6种自身免疫性疾病的遗传学基础，相关研究刊登于Nature[6]。

图3 基于Web of Science数据库的排名前10的全球免疫性疾病领域药学研究机构Figure 3 TOP10 institutions contributing to pharmaceutical research on immune-mediated diseases based on web of science database

除了国立科研机构和大学外，免疫性疾病也是各大医药巨头药物研发的热点。在排名前10位的机构中，辉瑞、葛兰素史克分别以225、218篇论文的发表量排在第4和第5位。从企业免疫性疾病治疗药物的研发现状来看，免疫性疾病治疗药物有着巨大的市场潜力。对2014年销售额排在前10位的药物进行分析发现，大部分药物除了可用作免疫性疾病的治疗之外，还涉及多种其他类型疾病的治疗。其中由艾伯维公司和卫材制药有限公司开发的阿达木单抗销售额最高，目前在全球共获批10个适应证，包括风湿性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、银屑病等，市场前景非常广阔。2014年该药物的销售额已经突破120亿美元，预计到2020年其销售额可突破150亿美元（见表1）。

表1 2014年销售额排名前10位的已上市免疫性疾病治疗药物及2020年市场销售额预测Table 1 TOP10 best-selling drugs approved for immune-mediated diseases in 2014 and sales forecasts in 2020

2 研发热点

2.1 自身免疫性疾病是免疫性疾病领域药物研发的重点

根据病因的不同，可将免疫性疾病细分为过敏、淋巴系统疾病、免疫缺乏症、移植物抗宿主病、自身免疫性疾病（autoimmune disease，AID）5大类。其中自身免疫性疾病的药物研发是该领域研究的重点，论文发表量达9 432篇，占该领域发文总量的42.27%，其次是过敏和淋巴系统疾病（见图4）。自身免疫性疾病是机体自身免疫应答及免疫功能发生紊乱而引发多器官系统受损的一类疾病[7]，目前已发现超过80种疾病属于自身免疫性疾病，全球该疾病的患者达3亿人，是继心血管疾病、癌症后威胁人类健康的第3大杀手[3]。

图4 基于Web of Science数据库的全球不同免疫性疾病药学研究子领域情况Figure 4 Different research fields contributing to pharmaceutical research on immune-mediated diseases based on web of science database

此外，从年度发展趋势来看，自身免疫性疾病各子领域的研究论文数量均呈持续增长态势。其中自身免疫性疾病领域的药学研究增长最快，尤其是2008年以后相比其他领域有较快的发展（见图5）。

图5 基于Web of Science数据库的全球不同免疫性疾病药学研究子领域发文量年度分布Figure 5 Worldwide publications in various research fields by year based on web of science database

对免疫性疾病领域药学研究论文发表数量前10位国家的研究子领域进行分析，各国的研究热点基本相似。几乎所有国家（地区）的研究重点领域均集中在自身免疫性疾病、过敏和淋巴系统疾病的药物研发上，且均以自身免疫系统疾病为重点（见图6）。

图6 基于Web of Science数据库的全球不同免疫性疾病领域药学研究子领域国家（地区）分布Figure 6 Countries/regions contributing to various research fields based on web of science database

2.2 不同机构在免疫性疾病药学研究领域各有侧重

从研究机构来看，不同机构在免疫性疾病领域药学研究方面各有侧重（见图7）。自身免疫性疾病、过敏和淋巴系统疾病是最受关注的3个领域。伦敦大学、加州大学、哈佛大学、法国健康与医学研究院、辉瑞以及罗马大学均聚焦自身免疫性疾病的研究；伦敦帝国学院、葛兰素史克和首尔国立大学侧重于过敏类疾病领域药学方面的研究；美国国立卫生研究院则侧重于淋巴系统疾病的研究。

图7 基于Web of Science数据库的全球不同免疫性疾病类别药学研究论文的研究机构分布Figure 7 Publication proportions of academic institutions on various research fields based on web of science database

从免疫性疾病治疗药物各药物类别的研究情况来看，对应不同的适应证，各公司研究的药物研发重点有所不同，如葛兰素史克集中于白介素及其受体抑制剂、p38 MAPK抑制剂的研发；赛诺菲侧重于白介素及其受体抑制剂的开发工作；礼来侧重于JAK抑制剂、

TGFβ/Smad调节剂研究领域；阿斯利康则在白介素及其受体抑制剂、Syk抑制剂方面有所涉猎；辉瑞主要专注于JAK抑制剂以及p38 MAPK抑制剂领域，其中药物tofacitinib已在2012年上市（见表2）[8]。

表2 免疫性疾病治疗药物及研发情况Table 2 R&D of drugs for immune-mediated diseases

续表2

3 研发状态

3.1 多数免疫性疾病治疗药物处于临床研究阶段

不论是在药物科学的发展还是制药企业的收入增长上，针对免疫系统疾病的药物市场都在悄然发生改变，而免疫系统用药也将面临着技术、经济和政策的多重挑战。据市场研究公司BCC Research的研究报告《免疫系统疾病治疗药物》，2010—2015年，免疫性疾病用药市场将适度增长，复合年均增长率为2.6%，市场总量将从2010年的720亿美元增长到2015年的820亿美元。

从免疫性疾病治疗药物所处的研发阶段来看，目前已上市的药物数量占比为33.47%；处于注册和预注册阶段的药物数量占比分别为1.60%和2.79%；60%以上的药物处于临床研究阶段，且处于Ⅱ期临床阶段的药物数量占比最大，预计在未来几年中将有一大批免疫性疾病治疗药物上市（见图8）。

3.2 已上市药物主要用于治疗自身免疫性疾病

图8 基于Thomson Reuters Cortellis数据库的全球免疫性疾病治疗药物研发阶段分布Figure 8 R&D stages of drugs for immune-mediated diseases based on Thomson Reuters Cortellis

从各类免疫性疾病治疗药物所处临床研究阶段来看，针对自身免疫性疾病目前已有207个上市药物，近500个药物处于临床研究阶段；针对过敏和淋巴系统疾病也分别有160个左右的上市药物。目前针对免疫缺乏症和移植物抗宿主病的上市药物还相对较少，或将引起制药企业或研究机构重点关注（见图9）。

3.3 即将上市的新药市场潜力巨大

图9 基于Thomson Reuters Cortellis的全球不同免疫性疾病治疗药物研发阶段分布Figure 9 R&D stages of drugs for immune-mediated diseases by pathogeny based on Thomson Reuters Cortellis

从处于Ⅲ期临床的免疫性疾病治疗药物来看，销售额预测排名靠前药物均由国外制药巨头所研发，且销售额预测值较高的药物还是以肿瘤治疗药物为主。由于免疫系统能够通过细胞免疫机制对肿瘤进行特异性应答和非特异性应答，该过程涉及多种免疫细胞及其分泌的产物，它们相互影响、相互调节、相辅相成，共同完成免疫监视功能，因此不少免疫性疾病治疗药物也可以用于肿瘤的治疗。如由艾伯维公司、基因泰克公司、沃尔特-伊丽莎医学研究所开发的RG-7446是基因工程改造的单克隆抗体，能靶向PD-L1，避免癌细胞逃避免疫系统监控，能广泛用于膀胱癌、乳腺肿瘤、淋巴瘤等多种疾病的治疗，预计到2020年该药物的销售额将突破22亿美元。另外，武田制药开发的药物ixazomib citrate作为蛋白酶体抑制剂，适用于系统性红斑狼疮（SLE）合并双肾不同病理类型的免疫性损害狼疮性肾炎及多种肿瘤疾病的治疗，预计该药物2020年销售额也将突破17亿美元。葛兰素史克与杨森制药公司合作开发的sirukumab属于一种人体白介素-6单克隆抗体，主要用于治疗中至重度活动期类风湿关节炎（RA），预计2020年销售额也将突破10亿美元（见表3）。

表3 处于Ⅲ期临床阶段的免疫性疾病治疗药物及2020年市场销售额预测Table 3 Drugs in phase Ⅲ development for immune-mediated diseases and sales forecasts in 2020

续表3

4 结语

近年来，免疫性疾病领域的药学研究受到了越来越多的关注，自身免疫性疾病是药学研究与药物开发的重点。从市场规模来看，随着诊断技术的发展和免疫性疾病发病率的不断提高，免疫性疾病治疗药物的市场潜力巨大。在所有在研药物中，参与白介素类药物研发的企业数量和在研药物数量最多。随着免疫性疾病发病机制研究的不断深入，“治未病”意识的增强以及个性化医疗进程的推进，免疫性疾病发展的早期预测，药物新靶点的发现以及综合考虑不同患者病种、病程等多方面的因素以制定个性化的治疗方案将成为未来的发展方向。

[1]Snow A L, Pandiyan P, Zheng L X, et al.The power and the promise of restimulation-induced cell death in human immune diseases[J].Immunol Rev, 2010, 236(1): 68-82.

[2]Ponsonby A L, Lucas R M, van der Mei I A.UVR, vitamin D and three autoimmune diseases--multiple sclerosis, type 1 diabetes, rheumatoid arthritis [J].Photochem Photobiol, 2005, 81(6):1267-1275.

[3]樊平.自身免疫用药——疾病理解打开研发视野[J].医药经济报,2012-11-7(9).

[4]U.S.News.Best global universities for immunology [EB/OL].(2014-09-10)[2015-06-21].http://www.usnews.com/education/best-globaluniversities/immunology?int=994b08.

[5]Pallett L J, Gill U S, Quaglia A,et al.Metabolic regulation of hepatitis B immunopathology by myeloid-derived suppressor cells[J].Nat Med,2015, 21(6): 591-600.

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[8]疑夕.2014年药物研发最热门靶点逐个述评[EB/OL].(2014-10-09)[2015-06-21].http://www.biodiscover.com/news/industry/113434.html.

·全球药讯·

GLOBAL PHARMACEUTICAL INFORMATION

Pharmaceutical Research on Immune-mediated Diseases Based on Bibliometric Analysis

FAN Yuelei, WANG Hengzhe, YANG Lu, MAO Kaiyun

( Shanghai Information Center for Life Sciences, Chinese Academy of Science, Shanghai 200031, China)

Morbidity and mortality of immune-mediated diseases are at the highest level worldwide and continue to rise in recent years.The rapid development of pharmaceutical research on immune-mediated diseases has greatly promoted the R&D and launch of related drugs.In this paper,research trend, research focus, and the contribution of various countries and institutions to the global pharmaceutical research of immune-mediated diseases were analyzed based on the bibliometric data, so as to provide references for drug development and policy-making.

bibliometrics; immune-mediated disease; research institution; research trend

G250.252；R593

A

1001-5094（2015）07-0546-09

接受日期：2015-06-24

*通讯作者：毛开云，馆员；

研究方向：生命科学情报研究；

Tel：021-54922897；E-mail：kymao@sibs.ac.cn