聚焦单抗药物的前沿与进展——《单抗药物专题报告》导读

张连山

（江苏恒瑞医药股份有限公司，江苏 连云港 222047）

聚焦单抗药物的前沿与进展
——《单抗药物专题报告》导读

张连山

（江苏恒瑞医药股份有限公司，江苏 连云港 222047）

随着生物技术的发展，生物药的地位在整个行业呈上升趋势，越来越多的公司尤其是国际性大公司积极投入到生物药的研发当中。单抗药物是生物技术药物快速增长的驱动力，具有巨大的经济价值和社会价值，特别是近年来随着肿瘤免疫治疗的革命性进展，备受关注。单抗药物目前广泛用于肿瘤、自身免疫性疾病、心血管疾病以及感染性疾病等的治疗，为新药研发注入了强劲的活力，解决了很多传统疗法难以攻克的疾病难题，极大地改善了患者的生存质量。

建议各位活跃在科研一线、产业投资者都积极关注一下《单抗药物专题报告——走过孕育期，收获正当时》一文，相信一定会对您的科研工作有很大的启发和引导的作用。

1 单抗药物的研发现状

单抗药物无疑已成为全球重磅新药研发的重要领域，作者详细梳理了全球单抗药物的市场情况、核心壁垒、发展前景，并就国内单抗产业发展的现状进行了介绍，数据详实、论证有力。目前全球单抗药物的高增长主要来源于疾病治疗手段以及技术的升级、刚性的用药需求，未来的高速增长来源于新的治疗手段的引进、医生接受程度的提高、新作用靶点的单抗获批、新的适应证拓展，以及后续商业保险、医保覆盖的拓展。通过近10年的投入，单抗药物在国内已成为一个单独产业，市场规模正处于爆发前的黎明阶段，国内研发驱动型和资源整合型药企已完成前期的产品布局。国内之前发展滞后，主要是技术人才的缺乏、专利的限制、生物类似物（biosimilar）指导原则缺失、国内整体研发投入不足等原因造成，但随着近几年海归人才的增多、政策日趋完善，国内公司是否能够在这个快速增长的行业中获胜将取决于企业的技术、人才、资金、渠道的整合优化能力。

2 单抗药物的审批上市

从FDA批准的上市单抗情况来看，截至2013年共批准了46个，主要的治疗领域侧重于肿瘤、自身免疫性疾病等，2013年全球销售额前10名的药物中，抗体药物占据6席，分别是阿达木单抗、英利昔单抗、利妥昔单抗、依那西普、贝伐单抗和曲妥珠单抗。这6个单抗药物的销售总额为498.14亿美元，占TOP10约65%以上份额。艾伯维的阿达木单抗位列2013年全球畅销药销量榜第1位，突破 100亿美元。除此之外，作者还对单抗所处的大的行业环境、未来的空间、该类品种在疾病治疗领域能否成为主流进行了深入探讨，这些探讨都是非常有意义的，特别是对国内单抗领域的科研人员有很强的借鉴意义，同时我认为对于该领域的投资也极具参考价值。单抗领域的研发是高投入、高风险的行业，对于研发企业而言，能尽快获得风险投资维持整个研发投入是非常重要的，所以，我认为该文章在这方面也给出了很好的答案。

3 单抗药物的研究热点

目前，以抗体药物偶联（ADC）、双特异性抗体（bispecific antibody）、免疫检查点抗体（immune checkpoint inhibitor）为代表的新单抗药物，因其良好的靶向性和明确的临床疗效已成为单抗药物最热门的研究领域，这应是抗体市场未来的发展趋势，也应是我国新药研发的战略重点之一。

3.1 抗体药物偶联物

以治疗性抗体为基础的抗体药物偶联物是目前业内前沿和热点，市场空间巨大。ADC能靶向杀死肿瘤细胞，副作用小、疗效高，比治疗性抗体具有更多优势。目前已有2个ADC药物在市场上销售（其中1个ADC被撤市），分别是Seattle Genetics公司开发的Adcetris (brentuximab vedotin)和罗氏公司的Kadcyla (Trastuzumab-MCC-DM1, T-DM1)。当前由于巨大的市场需求驱动着技术创新，如独特的偶联技术、选择性更高的毒素，引领越来越多的ADC药物向临床推进。

3.2 双特异性抗体

双特异性抗体是含有2种特异性抗原结合位点的人工抗体，能同时靶向2个结合位点，或者在靶细胞和功能分子（细胞）之间架起桥梁，激发具有导向性的免疫反应，现已成为抗体工程领域的热点。2014年12月美国FDA批准了安进公司研发的双特异性抗体Blincyto（blinatumomab）上市，这是美国FDA审批通过的第1个双特性抗体类药物，其治疗包括2个循环的疗程，费用高达17.8万美元，使之成为市场上最昂贵的药品之一。2014年6月Marketwatch发布的一份报告显示，到2023年，双特异性抗体市场预计将达44亿美元。报告进一步指出，不断进步的技术平台以及增加的风险投资将是推动这一市场快速增长的动力。此外，由于双特异性抗体结构的复杂性，制药商在该领域将存在着较大风险，同时建立较大的技术壁垒。

3.3 免疫检查点抗体

肿瘤免疫治疗是当前肿瘤治疗领域的一个研究热点，其中T细胞的肿瘤免疫治疗又处于其核心位置。Science杂志将肿瘤免疫疗法评为2013年十大科学突破第1位。免疫检查点控制共刺激和共抑制信号的平衡，而共刺激和共抑制信号在维持自身耐受和调节T细胞应答的幅值与持续时间方面具有重要作用。国际上已有3个免疫检查点抑制剂上市，包括抗CTLA-4单抗Ipilimumab（百时美施贵宝），抗PD-1单抗nivolumab（百时美施贵宝）和pembrolizumab（默沙东）。据彭博社预测，2020年nivolumab的销售额有望达62亿美元，pembrolizumab的销售额预计为36亿美元，这2个药物在2020年抗癌药销量预测排行榜上分列第4和第10位。随着肿瘤免疫疗法的蓬勃发展，越来越多的公司对该领域寄予厚望，可见癌症治疗的模式正在迅速改变中。

由于抗体药物偶联物、双特异性抗体和免疫检查点单抗药物技术壁垒高，研发成本高昂，目前国内还均处于刚刚起步阶段，国内开发的候选药物在时效性上与国外相比处于相对落后。但一旦上述抗体药物平台获得建立，将极大地推动企业自主科技创新能力，可以完善企业内部生物医药产业的创新平台，建立一整套从选题立项、分子筛选、原液生产、制剂工艺、质量研究、药理毒理研究、临床研究、工艺优化、专利申报维护，到最终注册申报的研发梯队，从而带动整个公司以及国家的抗体药物创新能力，缩小与世界发达国家差距、使我国生物药物发展与国际接轨。同时，通过抗体药物的创新，可以为防治重大疾病提供优质、价廉的新药，满足人民基本医疗需求，不断提高优质药品的可及性和质量。

4 国家支持政策

近年来，中国政府一直高度重视生物技术及相关产业。“十一五”以来，国务院相继批准发布了《促进生物产业加快发展的若干政策》和《生物产业发展“十一五”规划》。2012年12月国务院印发了《生物产业发展规划》，再次明确了生物产业是国家确定的一项战略性新兴产业。2014年3月，国家卫计委在启动重大新药创制科技重大专项2015年度课题申报工作的通知中，明确将PD-1、PD-L1及CTLA-4等列为重要靶点。2015年3月，国家食品药品监督管理总局（简称为CFDA）发布《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》，将激励企业开发高水平高质量的生物类似药。

5 展望

单抗药物的创新能力是当代科技发展的制高点，也是国际竞争的焦点。我期望国内从事生物制药领域的同行们，科学合理地进行产品布局，瞄准世界市场，重点解决中国临床需求问题，避免恶性市场竞争，减少研发资源浪费。我相信随着我国综合国力的不断增强，科研人员的不懈努力，以及国家政策的大力扶持，我国单抗药物研发必将取得突飞猛进的进步，从而实现打造世界先进的创新型生物技术药物产业的愿景，造福人类健康，为整体医药市场提供驱动力量，助力生物产业发展成为国家经济的支柱。

[专家介绍] 张连山：博士，现任江苏恒瑞医药股份有限公司副总经理兼全球研发负责人，《药学进展》编委。于1992年在德国Tubingen大学获得有机化学博士学位。1994—1998年，在美国Vanderbilt大学医学中心从事博士后研究。于1998年加入礼来（Eli Lilly）公司，主持建立了聚乙二醇修饰多肽/蛋白平台，为此类药品开发奠定了基础;成功地领导了2个胰高血糖素样肽受体1激动剂和3个长效基础胰岛素临床化合物的研究开发; 是首位提出使用双重激动剂治疗糖尿病和肥胖症的礼来科学家。分别于2003年和2007年两次荣获礼来研发最高总裁奖。2008年，作为高级化学总监加盟Marcadia生物制药。在不到2年的时间里，成功研发出5个临床化合物。其中代表前沿理念的GLP-1/GIP双重激动剂是导致世界制药巨头罗氏（Roche）高价收购Marcadia Biotech的关键化合物。张连山先生从事多肽研究20多年，在新药研发方面取得了重大成绩，在糖尿病、肥胖症领域尤有建树，乃国际权威。在国际学术刊物上发表论文49篇，专利申请20余项。

在恒瑞，张连山先生致力于把国外新药开发经验及管理理念与恒瑞现有的系统相结合，强化肿瘤和糖尿病新药的研究开发，拓展蛋白、抗体生物药领域，并加大引进多方位人才力度，使恒瑞的团队管理更有效、更科学，打造具有持续发展力的中国制药模式。