单抗药物专题报告——走过孕育期，收获正当时（Ⅰ）

孙建

(齐鲁证券研究所,上海 200120)

·专题报告·

单抗药物专题报告
——走过孕育期，收获正当时（Ⅰ）

孙建*

(齐鲁证券研究所,上海 200120)

单抗药物以靶向性强、特异性高、副反应小等优势在癌症、自身免疫性疾病等治疗领域取得了快速发展，成为医药行业增速最快的细分领域。报告采用文献调研、数据库检索、数据统计与分析等定性定量研究方法，从竞争优势、应用领域、给药剂型、产业现状、成长路径等角度对国内外单抗药物领域进行多角度、多层次的分析，旨在为相关医药企业明确发展方向、确定产品研发思路及制定市场策略提供参考。

单抗药物；癌症；自身免疫性疾病；应用领域；给药剂型；产业现状；成长路径

作为一类划时代的治疗品类，单抗药物以靶向性强、特异性高、副反应小等优势在癌症[1]、自身免疫性疾病[2]等治疗领域取得了快速发展，成为医药行业增速最快的细分领域。2005—2010年全球抗体药物市场销售额由140亿美元增至510亿美元，年复合增长率（compound annual growth rate，CAGR）达30%（同期传统药物销售额的CAGR仅为2.9%）；截至2013年12月，约 350 个单抗类药物处于临床研究阶段[3]，更诞生了多款销售收入超过50亿美元的超重磅级药物。单抗药物现已成为且未来仍将是制药行业的主要组成部分和重要发展方向[4]。

单抗药物的高壁垒决定了高集中度，全球主要单抗品种集中在5～6家大型制药企业，技术或人才是单抗产业的核心竞争力，创新研发是其业绩持续增长的驱动力。和国外不同，我国单抗药物以仿制药为主，由于品种不足、同质化严重，尚处于起步阶段，结合单抗产业格局和国内企业成长路径探析，国内企业需对技术、资金、销售渠道等不断整合优化。

鉴于单抗药物市场的巨大需求,本报告采用文献调研、数据库检索、数据统计与分析等定性定量研究方法，从竞争优势、应用领域、给药剂型、产业现状、成长路径等角度对国内外单抗药物领域进行多角度、多层次的分析，旨在为相关企业明确发展方向、确定产品研发思路及制定市场策略提供线索和参考。

1 单抗领域的竞争优势

1.1 单抗领域是具备竞争优势的高成长行业

受恶性肿瘤、自身免疫性疾病等疾病刚性用药需求的驱动，单抗所属的生物技术药物行业已成为成长最快的细分行业。据EvaluatePharma数据库统计， 2013年全球生物技术药物市场规模已从2004年的560亿美元增至1 650亿美元，10年复合增长率达12.8%，而同期传统化学合成药物的复合增速仅为2.9%（见图1）。2013年生物药物的销售额占比也达到22%，预计2020年将达到27%（见图2）。

图1 2002—2020年全球药物销售情况走势Figure 1 Trend diagram of global drug sales in 2002—2020

图2 2006—2020年全球处方药、非处方药销售情况走势(生物药物 vs 常规药物)Figure 2 Trend diagram of global prescription drug and OTC pharmaceutical sales in 2006—2020（biotech vs conventional technology）

目前全球在研生物药中约70%为抗体药物；全球上市抗体药物市场销售额从2005年的140亿美元增至2010年的510亿美元，年复合增长率达30%（见图3），其在所有已上市生物技术药物中占比超过30%（见图4），成为生物技术药物中最大的子行业。

1.2 单抗药物是靶向治疗、免疫疗法中的最重要选择

图3 2005—2015年全球单抗药物销售情况走势Figure 3 Trend diagram of global therapeutic mAb sales in 2005—2015

图4 全球已上市生物技术药物市场份额图（2011年）Figure 4 Market shares of global listed biotech drugs（2011）

肿瘤疾病的治疗，经历了从传统治疗手段（如手术、化疗和放疗）到靶向治疗，再到最新的细胞免疫治疗的过程，单抗药物在其中发挥的作用越发重要（见表1）。据彭博(Bloomberg)预测，2018年抗肿瘤药销售额排前20位的药物中单抗药物共占据了8席；有3个免疫疗法药物，且均为单抗类药物（见表2）。

表1 2013年销售额排名前20位的抗肿瘤药Table 1 Sales of Top 20 anti-tumor drugs in 2013

续表1

表2 2018年预测销售额排名前20位的抗肿瘤药Table 2 Sales forecast of anti-tumor drugs in 2018： TOP 20

在全球产业转移、国家政策扶持背景（见表3）下，我国生物技术药物市场保持30%以上的快速增长（见图5），而单抗市场2005—2013年复合增速达47.3%，远高于其他医药细分子行业，国产单抗在单抗市场占比也从0%增至13.3%（见图6），但我国单抗药物在上市生物药中市场占有率仅为6.9%（见图7）。可见目前我国单抗药品总体市场规模小，增速快，未来驱动来自国产化替代和未满足的刚性需求拉动。

表3 2006—2014年颁布的中国生物产业相关扶持政策Table 3 Bioindustry related supportive policies issued in China in 2006—2014

图5 2006—2010年生物制剂及仿制药市场规模Figure 5 Market size of biologicals and generic drugs in 2006—2010

图6 2005—2013年国内单抗药物样本医院销售情况Figure 6 Sales of therapeutic mAbs in domestic sample hospitals in 2005—2013

图7 我国上市的生物技术药物市场份额图Figure 7 Market shares of China’s listed biotech drugs

进口和国产单抗在合力做大国内市场的同时，进口替代趋势逐步呈现：国内已上市单抗品种包括国产和进口品种，其中进口品种销售额占86.7%，且国外重磅单抗品种在国内均有销售（见表4和表5）；近几年国产单抗陆续获批上市，2005—2013年国产单抗的销售额CAGR达132.61%，进口单抗的CAGR为41.8%，国内单抗市占率逐步提升（见图8）；但2009—2013年国产单抗的销售额CAGR为22.3%，增速放缓（见图8），可能受国内单抗品种缺乏影响所致。

表4 全球主要单抗品种在国内外销售情况Table 4 Sales of major therapeutic mAbs at home and abroad

表5 2012—2013年全球销售额排名前10位的药品Table 5 Global drug sales in 2012—2013：Top 10

续表5

图8 2005—2013年进口和国产单抗国内市场销售情况Figure 8 Sales of imported and domestic therapeutic mAbs in domestic market in 2005—2013

1.3 单抗药物的高需求驱动市场规模的扩张

结合美国FDA批准的单抗品种以及目前市场上重磅单抗品种分析发现，恶性肿瘤和自身免疫性疾病是单抗药物最重要的2个治疗领域，合计占比达75%（见图9）。为了便于了解单抗药物在国内的市场规模，对这2个治疗领域的用药特点进行分析：①单抗药物具靶向性，能杀灭对化疗药物不敏感或耐药的肿瘤细胞，在与化疗药物联用时效果较好，故其在肿瘤治疗领域有广阔的应用空间，以单抗为代表的靶向治疗药物是全球抗肿瘤药物的研发重点（见图10）,目前已获批单抗药物的靶点基本覆盖了大多数恶性肿瘤，包括胃癌、结直肠癌、乳腺癌、淋巴瘤等国内死亡率较高的癌症（见表6）。②肿瘤坏死因子(TNF-α)和白介素(IL)体内浓度异常导致自身免疫性疾病的发生，而抗TNF-α和IL的单抗药物可有效治疗和延缓上述疾病的发生，无论是单独用药，还是与传统药物(如氨甲蝶呤)联用，均能提高患者的治疗反应，且疗效好、安全性高,故单抗药物在自身免疫性疾病方面应用广泛，如类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病等（见表7）。

图9 单抗药的疾病治疗领域分布图Figure 9 Distribution of therapeutic mAbs in various therapeutic areas

图10 抗肿瘤药物研发趋势Figure 10 Trend for R&D of anti-tumor drugs

表6 肿瘤治疗领域的重要单抗药物Table 6 Important therapeutic mAbs in cancer treatment

表7 免疫性疾病治疗领域的重要单抗药物Table 7 Important therapeutic mAbs in the treatment of immune diseases

预计2020年国内单抗药物市场规模有望突破220亿元，2014—2020年单抗药物市场的CAGR将达15.41%, 具体从以下4个方面分析（见表8）。①用药人群：考虑到单抗药物价格较高，假设患者中的高收入人群会选用单抗药物。根据《2009年胡润财富报告》中国年收入超过12万元的人约1 500万，占总人口的1.1%,同时假设患病概率和收入没有相关性。②患者人数：以单抗药物的2个主要用药领域估计。据2013年中国肿瘤登记年报显示，我国新发恶性肿瘤患者309万人，不考虑存活人数对存量的贡献，假设新发病人是药物的主要使用人群；据南方所数据显示，我国类风湿性关节炎发病率在0.34%～0.36%，发病高峰年龄在45岁左右，估计我国患该病的人数在420万人左右。③用药周期：肿瘤患者随着生命周期的延长，需长期用药；类风湿性关节炎患者目前也是建议长期用药，根据患者的经济情况或有调整，但存在停药半年复发的风险。因此这2类患者均为长期用药。 ④药品均价：参考目前市场上单抗药物的销售均价为10万元/年（见表9）。以上假设，不考虑新的单抗获批、药品适应证扩展、医保支付范围扩大等因素。

表8 国内单抗药物市场规模现状与预测Table 8 Current and predicted market size of domestic therapeutic mAbs

2 单抗药物领域的格局分析

2.1 从应用领域分析，癌症和自身免疫性疾病是单抗的重要应用领域

目前抗肿瘤药物的研发正从传统细胞毒类药物转向以肿瘤细胞分化增殖相关的关键酶为靶点的靶向药物研发，而单抗可特异性识别肿瘤表面相关抗原或特定受体，使药物直接导向肿瘤细胞，提高药物疗效，降低药物对循环系统及其他部位的毒性，降低了传统化疗及小分子靶向药物的副作用，日渐成为抗肿瘤领域的重要组成部分。全球抗肿瘤药物市场中单抗占比达34%（见图11），我国抗肿瘤药物集中度低，前30名中单抗药占3席，市占率为6.1%（见图12），我国样本医院单抗应用领域中肿瘤用药占比达61.5%（见图13）。

抗TNF-α和IL的单抗药物可有效治疗和延缓自身免疫性疾病的发生，且疗效好、安全性高,故单抗药物在自身免疫性疾病方面应用也较广泛，如类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病等。

通过对比国内外单抗在抗肿瘤和自身免疫性疾病方面的研发和应用情况发现，这2种疾病单抗用药占比相似，分别为77.8%和75%，但国内单抗在肿瘤和自身免疫性疾病中市场占有率较小，尚未成为主流用药，分析其原因主要是我国单抗品种较少，医保缺位，临床选择率较低。因为产品结构的影响，我国抗肿瘤单抗市场增速快于治疗自身免疫性疾病的单抗市场，2005—2013年两者的CAGR分别是115.45%和43.85%（见图14）。

2.2 从给药剂型分析，单抗皮下注射剂型更具成本、技术优势

图11 全球抗肿瘤药物市场份额图Figure 11 Worldwide market shares of various antitumor drugs

图12 我国抗肿瘤药物市场份额图Figure 12 Market shares of various antit-tumor drugs in China

图13 我国样本医院单抗应用领域分布图Figure 13 Application of therapeutic mAbs in various therapeutic areas in sample hospitals in China

图14 2005—2013年我国单抗药物销售情况走势Figure 14 Trend diagram of therapeutic mAb sales in China in 2005—2013

因单抗属免疫球蛋白，不易采用口服给药方式，多数采用注射剂。通过对国内上市单抗药物统计发现，皮下注射和静脉注射是单抗药物的主要剂型，而我国目前上市的单抗静脉注射剂型占61%（见表10）。目前上市的5种治疗类风湿性关节炎的TNF-α拮抗剂中,有4种是皮下注射剂，因其省时、安全的特点（见表11），单抗药皮下注射剂型成为国外各大药企（如罗氏等）研发的重点，以拓展其已有产品的使用范围。

对比皮下注射和静脉注射两种给药方式的单抗发现，同为TNF-α拮抗剂，全人源化的益赛普、依那西普、托珠、阿达木均为人源化抗体，皮下注射更安全；而嵌合单抗强克采用静脉注射，说明可应用皮下注射的单抗本身就具备技术的领先性。给国内单抗研发的启示，建议参考国外经验，在保证治疗效果的前提下，优先开发皮下注射剂型，对于提升产品竞争力具有重要作用；此外，在治疗类风湿性关节炎方面，国内在报临床研究的单抗品种靶点单一，多针对TNF-α,而针对IL较少。

表10 国内上市单抗产品的剂型分类Table 10 Dosage form classification of China's listed therapeutic mAbs

表11 两种TNF-α拮抗剂给药方式（皮下注射 vs 静脉滴注）的优劣比较Table 11 Comparisons of two TNF- antagonistsin terms of route of administration（subcutaneous injection vs intravenous drip）

3 国内单抗产业现状及成长路径探析

3.1 进口产品开疆扩土，国内产品跟随猛进

3.1.1 国内单抗市场现状自1997年我国首个进口单抗muromonomab-CD3上市后，单抗药物的临床应用已覆盖肿瘤（肺癌、肝癌、结直肠癌、乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌等）、自身免疫性疾病（类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病）、器官移植抗排斥（肾移植）、湿性年龄相关性黄斑变性（AMD）等疾病领域。通过对我国单抗产业的五力（即现有公司间的竞争格局、新进入者威胁、替代产品威胁、客户议价能力、供应商议价能力）分析可见，国内单抗药物的刚性需求强、市场空间大，故行业盈利能力强（见图15）。截至2014年6月，我国8个国内企业拥有9个单抗药物生产批件，进口单抗生产批件13个，前者在国内22个城市PDB样本医院的销售额达23亿元（以医院进价计算，因单抗药物价格较高，多数不报销，且仅在三级医院使用，以终端医院进价保守估计目前市场规模为23亿元×3=69亿元），2005—2013年国内单抗市场CAGR为47.28%（见表12）。

图15 我国单抗产业五力分析Figure 15 Five forces analysis of China's mAb industry

表12 截至2013年6月在我国已获批生产的单抗药物Table 12 Therapeutic mAbs approved for production in China before June 2013

续表12

3.1.2 未来国内单抗市场格局

3.1.2.1 单抗市场规模有望扩大随着多个治疗类风湿性关节炎单抗获批，该领域的单抗市场规模有望扩大，但因国内产品的同质化，如中信国健（益赛普）、上海赛金（强克）和海正药业（安百诺）之间同类产品的竞争，价格、品牌、渠道、政府关系的竞争将会逐步体现。目前国内短中期有可能获批的单抗品种主要针对类风湿性关节炎（3个）和肿瘤（2个）（见表13），届时国内类风湿性关节炎治疗单抗将达9个，其中国产品牌5个，国产品种和进口品种将在类风湿性关节炎领域展开激烈竞争。

表13 国内在报生产批件的单抗品种Table 13 Therapeutic mAbs applying for production license in China

3.1.2.2 我国单抗研发的特点我国单抗研发有3个特点：技术后发优势明显、临床（前）阶段研究居多、同质化较严重。我国单抗的研发多以人源化单抗为主（见图16），和国际前沿接轨，显示一定的后发优势；我国单抗品种数少，抗肿瘤和自身免疫性疾病治疗单抗是在研品种主流，多数处临床研究阶段（见图17）；因注册审批缺乏具体指导原则，导致审批时间较长；相比国外100多个靶点，国内单抗研究靶点还处于初级探索阶段（见图18）；正在审批的64个品种中，TNF-α拮抗剂（治疗类风湿性关节炎）达16个，涉及13个公司（见表14）。

图16 国内单抗研发的主要方向Figure 16 Major R&D directions for domestic therapeutic mAbs

图17 国内单抗所处研发阶段Figure 17 Development stages of domestic therapeutic mAbs

图18 国内单抗研究靶点Figure 18 Targets for R&D of therapeutic mAbs in China

表14 国内正在注册申请的单抗药物Table 14 Therapeutic mAbs applying for registration in China

续表14

续表14

3.1.2.3 单抗仿制药审批有望加速我国在研的单抗品种多属于仿制药，自2010年始全球开启了生物仿制药审批快阀门，但目前我国缺乏针对生物仿制药的研发指导原则和法规（见表15），随着 2014年下半年生物仿制药相关指导原则的确定，单抗药物获批有望加速。

表15 各国生物仿制药相关政策法规Table 15 Generic drug related policies and regulations in different countries

（待续）

·医药行业报告·

REPORT IN PHARMACEUTICAL FIELD

编者按：2015年6月，由国家食品药品监督管理总局（CFDA）南方医药经济研究所主办、以“裂变，网动一切可能——中国医药赶上转型风口”为主题的2015全国药店周暨第10届中国制药工业百强年会在云南腾冲举行，在大会上标点信息PICO也发布了《2015年度中国医药市场发展蓝皮书》，为广大医药工作者解读了全国三大终端六大市场最新用药格局，分析了新一年度医药市场的变化趋势。

《中国医药市场发展蓝皮书》系列报告自2009年首次发布至今，因其权威性、系统性、延续性备受医药工作者青睐。本次报告将医药市场进行了更详尽的划分，从原有的三大终端细分出了六大市场，包括城市公立医院市场、县级公立医院市场、实体药店市场、网上药店市场、城市社区卫生中心/站市场以及乡镇卫生院市场，帮助医药行业工作者确定市场目标，为企业规划产品推广方略、建设产品梯队、制定整体战略、明确发展布局提供更清晰的市场导向和信息支持。本期选载《2015年中国医药市场发展蓝皮书》的公立医院终端市场部分。

Report on Therapeutic Monoclonal Antibody——Painful Efforts Translate into Fruitful Gains (I)

SUN Jian
(Institute of Qilu Securities, Shanghai 200120, China)

With good targeting ability, high speci fi city and less adverse reactions, therapeutic monoclonal antibodies have made rapid development in various therapeutic areas including cancer and autoimmune diseases, becoming the fastest growing segment market in pharmaceutical industry.Based on qualitative and quantitative research methods including literature research, database retrieval as well as data statistics and analysis,therapeutic mAb industry at home and abroad were analyzed in this report from the aspects of competitive advantage, application area, dosage form,industry status quo, development path, etc., so as to provide references for pharmaceutical enterprises to determine the direction of development, to devise innovative ideas on product R&D and to formulate market strategy.

monoclonal antibody drug; cancer; autoimmune disease; application area; dosage form; industry status quo; development path

Q511；R979.1；R392

A

1001-5094（2015）07-0483-18

接受日期：2015-05-18

*通讯作者：孙建，博士，医药行业高级分析师；

研究方向：生物医药行业投资策略研究及行业资源整合工作；

Tel：021-20315160；E-mail：sunjian@r.qlzq.com.cn

[专家介绍] 孙建 ：药学博士，毕业于北京大学医学部生药学专业，目前任齐鲁证券研究所医药行业高级分析师。主要从事医药行业投资研究领域，通过国内外产业对比研究，分析行业发展的趋势变化，对医药创新领域有深入的认识和独到的见解，今年以来特别在肿瘤免疫治疗领域，相继发布了《遇上最好的时代，肿瘤免疫治疗》、《NantKwest上市，再度引爆细胞治疗市场，继续看好行业前景》、《君实生物即将挂牌新三板，PD-1研究国内领先企业，点燃国内肿瘤免疫投资热情》等系列专题报告。对于中药、化药、生物药、医疗器械等领域相关上市公司均有比较深入的研究。