2015年第1季度制药行业重大交易

汤森路透

2015年第1季度制药行业重大交易

汤森路透

“Cortellis竞争情报”发布的全球制药行业研发与转让(BD&L)动态报告称，2015年第1季度制药业新增交易706项，与之相比，2014年第1和第4季度的新增交易仅分别为462和583项。重点报道2015年第1季度制药行业达成的最有价值和最值得关注的交易以及交易最突出的企业，同时跟进报道相关里程碑付款、期权交易以及终止的重大交易等，并对下一季度制药行业的BD&L动态进行初步展望。

制药行业；合作；交易

1 高额交易

2015年1季度，制药行业新达成约46项价值超过1亿美元的高额合作交易，其中11项交易有望为主要参与方带来超过5亿美元的收益。

1.1 Depomed公司以10.5亿美元获得杨森公司Nucynta系列止痛药产品在美国的开发权

该季度交易金额最高的是，Depomed公司以10.5亿美元（包括5亿美元预付款）获得了杨森公司Nucynta系列口服缓释片和口服液在美国的开发权。Nucynta系列止痛药产品在美国的销售额截至2014年9月已达约1.66亿美元，但其已面临美国专利到期。

1.2 杨森公司以8.35亿美元拿下Isis制药公司开发的胃肠道药物项目

杨森生物技术公司花费8.35亿美元与Isis制药公司合作开发用于消化道自身免疫性疾病的3个候选RNA靶向反义药物，并获得任一合作项目中的任一候选药物许可的期权，而Isis公司则获得3 500万美元的预付款、近8亿美元的里程碑付款、技术转让费及两位数的特许权使用费（见图1）。

1.3 杨森公司与AC Immune公司就抗阿尔茨海默病产品开展合作

杨森公司承诺支付包括里程碑费用、预付款和研发经费在内的总计高达5.09亿美元款项，和AC Immune公司共同开发后者的抗阿尔茨海默病产品ACI-35，其间，从Ⅱ期临床试验起将由杨森公司全权掌控。同时，两家公司还达成一项为期3年的其他抗Tau蛋白神经病变疫苗联合研发协议。此外，AC Immune公司就开发一个竞争性抗Tau蛋白的阿尔茨海默病治疗产品，也已与基因泰克公司达成一项自2012年6月起的价值4.33亿美元的合作协议。

1.4 Mundipharma公司与Esteve公司合作开发阿片受体调节剂类镇痛药

Mundipharma公司和它旗下独立公司Purdue同意与Esteve公司展开全球性合作，共同开发其阿片受体激动剂复方产品E-58425（曲马多/塞来昔布）、阿片σ-1受体拮抗剂E-52862和阿片σ-1受体镇痛特性增强剂Multi-Modal-1。由此，Esteve公司将得到超过10亿美元的里程碑付款，并负责E-58425在美国上市，而Mundipharma公司则负责该产品在美国以外地区的商业化运作。

1.5 百时美施贵宝公司与Bavarian Nordic公司就前列腺癌疫苗Prostvac签署9.75亿美元开发协议

图1 杨森公司与Isis公司就开发治疗消化道自身免疫性疾病的反义药物的RNA靶向平台技术达成合作交易Figure 1 The deal between Janssen and Isis on RNA-targeted platform to develop antisense drugs for autoimmune disorders of the gastrointestinal tract

基于Bavarian Nordic公司开发的前列腺癌疫苗Prostvac即将面世的Ⅲ期临床数据，该公司与百时美施贵宝（BMS）公司就此疫苗开发签署了9.75亿美元的合作协议。其中，Prostvac还将与BMS公司的肿瘤免疫产品（包括黑色素瘤治疗药Yervoy，目前其用于前列腺癌适应证正处Ⅲ期临床试验阶段）组合用药。由此，Bavarian Nordic公司将净得6 000万美元预付款、8 000万美元的行使期权费和8.35亿美元的里程碑付款。

1.6 默克雪兰诺公司斥资9.41亿美元瞄上Intrxon公司的抗肿瘤CAR-T免疫疗法项目

默克雪兰诺（Merck Serono）公司与Intrexon公司就后者开发的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫疗法项目达成合作意向，从而增强了其肿瘤免疫产品组合。CAR-T免疫疗法是针对两个尚未披露的靶点以增强抗肿瘤免疫应答。同时，默克雪兰诺公司也获得Intrexon公司及其合作伙伴Ziopharm公司的其他CAR-T产品的期权。由此，默克雪兰诺公司将支付1.15亿美元预付款和超过8.26亿美元的里程碑付款，并分摊与Intrexon和Ziopharm公司同等的特许权使用费。

1.7 健赞公司斥资8.45亿美元获得Voyager公司用于神经性疾病的AAV基因治疗产品开发权

健赞公司现已开始实施与Voyage公司达成的一项8.45亿美元的合作协议，负责在美国以外的全球市场开发Voyage公司的腺相关病毒 (AAV) 基因治疗产品，包括分别用于治疗帕金森病、弗里德赖希运动失调症和亨廷顿病的VY-AADC01、VY-FXN01和VY-HTT01，并获得一个未披露的用于中枢神经系统（CNS）疾病的AAV治疗项目在全球范围的开发权。由此，Voyager公司有望得到6 500万美元预付款、3 000万美元的股权投资和高达7.45亿美元的里程碑付款。

1.8 日本第一三共制药公司就阿斯利康公司便秘治疗药Movantik达成在美国市场的8.25亿美元交易

可能由于预期在2020年可获得3.25亿美元的收益，促使日本第一三共制药公司决定与阿斯利康公司联手，在美国共同上市便秘治疗药Movantik，用于治疗阿片所致便秘（OIC）。为此，第一三共制药公司将支付2亿美元预付款和高达6.25亿美元的销售里程碑款项。自从Valeant公司以111亿美元收购Salix公司及其药物Relistor以及默克公司以95亿美元收购Cubist公司并获得其药物Entereg（仅用于住院治疗便秘）之后，以收购方式促进OIC重磅药物后期市场的趋势仍在继续。

1.9 阿斯利康公司用7亿美元收购Actavis公司的呼吸系统药品业务以扩充其产品配置

在刚刚以20亿美元完成对Aimirall公司呼吸系统药物研发项目收购的6个月内，阿斯利康公司又以7亿美元获得Actavis公司名下的呼吸系统品牌药物在美国和加拿大的业务，其中包括Tudorza Pressair、Daliresp和Duaklir等产品。此次旨在扩大短期收益以及通过与这些收购得来的呼吸系统药物组成复方产品以延长其自身呼吸系统药品Symbicort（信必可）寿命的交易，令阿斯利康公司将首付6亿美元，并在后期支付1亿美元。而Actavis公司从上述交易中所获资金将有助于其完成以705亿元对Allergan公司的收购。

1.10 诺华公司拨款7.5亿美元收购Aduro公司的抗癌疫苗佐剂产品

与其他公司不同，诺华公司并未引进研发后期产品，而是投资7.5亿美元购得Aduro公司的研发早期产品ADU-S100，这是一种靶向干扰素基因刺激蛋白（STING）的环二核苷酸，意欲开发为抗肿瘤疫苗佐剂。诺华公司此次投资款项包括2亿美元预付款、高达5亿美元的里程碑付款和未来可等值收购的2 500万美元股权投资（占股2.7%），目的是要保持在肿瘤免疫疗法领域的领先地位。

1.11 礼来公司投资6.9亿美元购得Hanmi公司的类风湿性关节炎治疗药HM-71224 开发权

礼来公司从Hanmi公司获得Bruton酪氨酸激酶抑制剂HM-71224在除了中国大陆、台湾和香港以及韩国以外的全球开发权。由此，Hanmi公司净得5 000万美元预付款和用于筹备针对类风湿性关节炎（RA）的Ⅱ期临床试验的高达6.4亿美元里程碑付款。自2009年12月以7.55亿美元购得Incyte公司开发的RA治疗药物INCB-28050（有望在2015年报批）之后，礼来公司继续其投资策略，以期夺回其在自身免疫性疾病治疗领域的领导地位。

2 交易突出的企业

2015年1季度最突出的交易来自传统的大型制药公司，包括阿斯利康公司、赛诺菲公司和BMS公司。

2.1 阿斯利康公司

为开发抗癌药物，阿斯利康公司和Molpex制药公司签署了一项研究合作协议。Molpex公司拥有一个可提取预测候选药物疗效和副作用数据的人工智能系统——Optiplex。按照协议，阿斯利康公司获得任何有前途的抗癌先导化合物进入后续研发的期权，以换取里程碑付款。

阿斯利康公司还分别与维康信托桑格研究所、基因组学创新计划、赛默飞世尔科技及布罗德与怀特黑德研究所达成合作协议，内容包括一项成簇的规律间隔的短回文重复序列（CRISPR）基因组编辑技术的使用，该技术可对某些信号通路中的基因进行操作，能用于鉴定新靶点。这些合作将重点涉及癌症、心血管、代谢、自身免疫、呼吸系统和炎症性疾病治疗以及再生医学领域。

而且，阿斯利康公司对以1.225亿美元的预付款和里程碑付款投资Orca公司充满信心，希望其维甲酸相关孤儿核受体γ（RORγs）抑制剂可以成功控制能导致自身免疫异常的Th17 T细胞活化基因。依据协议，阿斯利康拥有3年后获得这些侯选药物的期权。

2.2 赛诺菲公司

赛诺菲公司与X射线晶体学专业公司Lead Pharma达成合作协议，后者受邀为赛诺菲公司的自身免疫性疾病（包括RA和炎性肠道疾病）治疗药物项目开发候选药物，其间需大量使用RORγs，而赛诺菲公司则回报以预付款和里程碑付款。

鉴于可穿过血脑屏障（BBB）的神经系统药物研发面临诸多挑战，法国生物技术公司 Vect-Horus尝试利用其开发的多肽载体转运赛诺菲公司抗体药物跨越BBB，靶向治疗神经退行性疾病。而赛诺菲公司则对Vect-Horus公司领先的载体结合物VHN-439充满信心，VHN-439最近已在低体温试验中获得概念验证。

此外，赛诺菲公司还与抗体研发公司Adimab达成协议，后者应召利用其基于酵母的完全人抗体发现技术，并基于全合成人前免疫免疫球蛋白G分子，鉴定出针对多个靶点的若干抗体和双特异性分子。作为回报，赛诺菲公司将支付一笔未披露金额的预付款、研究经费和里程碑付款，且如果要执行任一侯选药物的期权，则另需加付转让费。目前，Adimab公司深受大型药企青睐，最近其也刚与葛兰素史克公司达成类似合作协议。

2.3 BMS公司

BMS公司正在组建自己的抗纤维化药物研发项目，并热衷于开发来自加州生物医学研究所的项目。而且，BMS公司最近决定以4.44亿美元收购Galecto Biotech公司，这是基于后者开发的半乳糖凝集素-3（galectin-3）抑制剂TD-139的Ⅰb期临床抗纤维化试验数据。

此外，Regel公司将其若干TGF-β受体激酶抑制剂类抗癌产品转让给了BMS公司，从而获得3 000万美元预付款和3.09亿美元里程碑付款。BMS公司计划对该项目以及自家的免疫检查点抑制剂类抗黑色素瘤药物Yervoy和近期上市的Opdivo进行评估。

3 重大交易中的里程碑付款

2015年1季度制药行业重大交易中里程碑付款所占支付份额见图2。其中，最大金额的里程碑付款收款方要数MannKind公司（5 000万美元）、Ophthotec公司（5 000万美元）、New Link公司（2 000万美元）和 Isis公司（1 500万美元），其他大额里程碑付款接受企业包括Vectura公司、Stallergene公司和Egalet公司（见表1）。

图2 2015年1季度制药行业重大交易中各类支付形式的付款总额（按百万美元计）Figure 2 Total payments paid (US$ million) per payment type in notable deals in the pharmaceutical industry in Q1 2015

表1 2015年1季度制药行业交易中里程碑付款排行榜Table 1 Top milestone payments in deals in the pharmaceutical industry in Q1 2015

续表2

成立于2014年8月份的MannKind公司在价值11亿美元的交易中从赛诺菲公司获取了5 000万美元里程碑付款，用以完善吸入型干粉胰岛素Afrezza生产条件。该糖尿病治疗药物已于2015年2月上市。

依据2014年5月签署一份价值10.3亿的商业合同，由于聚乙二醇化适配子Fovista用于湿性老年性黄斑变性的一项Ⅲ期临床试验进入第2轮受试者招募，Ophehotech公司从诺华公司再获5 000万美元里程碑付款。而且，在美国FDA接受慢性阻塞性肺病（COPD）治疗药物UltibroBreezhaler（QVA-149/NVA-237复方）和SeebriBreezhaler（NVA-237）的申报后，诺华公司还就此向Vectura公司分别支付了1 250万和750万美元。此前，诺华公司在2005年4月已就COPD治疗药物的开发分别与Arakis公司和Vectura公司建立了2个价值为1.875亿美元的合作伙伴关系。

随着埃博拉病毒疫苗rVSV-EBOV的临床试验启动，默克公司向New Link公司支付了2 000万美元里程碑付款，作为2014年11月签署的价值5 000万美元合同的一部分。该疫苗已于1季度在利比里亚进入Ⅲ期临床试验。

按照2013年12月Isis公司与葛兰素史克公司就反义治疗药物开发达成的价值15亿美元合作伙伴协议，随着反义药物ISIS-TTRRX用于家族性淀粉样神经病的一项Ⅱ/Ⅲ期临床试验的推进，Isis公司收到1 500万美元里程碑付款。此外，Isis公司还在2013年9月与Biogen Idec公司就神经系统反义药物研发建立了价值31亿美元合作联盟关系，包括发现和鉴定4个相关靶点。由此，为验证一个用于治疗一种神经系统疾病的未披露靶点和启动支持反义药物ISIS-BIIB4新药临床研究申请（IND）的若干项临床前试验，Isis公司从Biogen Idec公司分别获得500万和1 000万美元的里程碑付款。而且，依据另一份2012年1月签署的价值3.51亿美元合作协议，为推进正在进行的反义药物ISIS-SMN（nusinersen）分别用于儿童和婴儿脊髓性肌萎缩的两项Ⅲ期临床试验，Biogen Idec公司又各支付了900万和700万美元里程碑付款。

依据2010年9月为开发肽酶1调节疫苗而签订的价值8 900万美元合作协议，其中包括一个正处早期研发阶段用于治疗日本柳杉花粉过敏的口服疫苗S-525606项目，随着日本监管机构批准Actair用于治疗屋尘螨过敏，Shionogi公司向Stallergenes公司支付了1 000万欧元（约合1 250万美元）里程碑付款。此外，另据2013年11月为滥用限制型氢可酮阿片类药物开发项目而达成的价值4.25亿美元合作协议，Shionogi公司还为氢可酮产品S-718632用于镇痛，向美国FDA提交了一份IND，并为此向Egalet公司支付了1 000万美元里程碑付款。

4 期权与交易终止

2015年1季度，有很多交易被终止，5项期权被执行，还有1项期权被取消。

鉴于Debiopharm公司的丙型肝炎治疗药物项目不再是战略重点，诺华公司把抗丙型肝炎药物Alisporivir在日本的开发权返还。由于临床试验中出现Alisporivir引发胰腺炎的多个病例，包括一例死亡，该项目之前曾一度搁浅，并导致诺华公司推迟了对其的申报计划。同样出于战略上的考虑，在此前4个月，诺华公司终止了和Enanta公司就另一抗丙型肝炎药物EDP-239的开发而达成的价值4.44亿美元合作协议。

由于异柠檬酸脱氢酶-1突变相关血液肿瘤治疗药AG-120的Ⅰ期临床试验数据令人振奋，Celgene公司将执行与Agio公司的合作项目的期权，这一抗癌合作项目目前价值超过3亿美元，但曾在2010年4月暂停。

Symphogen公司从德国默克公司重新获得正处中期研发阶段的抗癌药物futuximab（Sym-004）的开发权。早在2012年9月，因研发重点转移，德国默克公司曾终止了与Symphogen公司就该项目达成的6.35亿美元合作交易。此外，Symphogen公司希望通过大量现金储备的投入来树立其自有先导化合物的声誉，该先导化合物已在多项癌症临床试验中取得振奋人心的结果。

杨森公司已向Galapageos公司归还其系列抗炎药物的期权，同时终止了两家公司于2007年10月达成的23.75亿美元合作研发协议。Galapageos公司现在能够推进自体毒素抑制剂GLPG-1690在Ⅰ期临床试验中用于治疗特发性肺纤维化。

在支付了930万美元预付款后并未见任何成效，与MorphoSys公司合作不到2年，Celgene公司放弃了正处于Ⅱ期临床开发阶段用于治疗多发性骨髓瘤的侯选药物MOR-202，但具体放弃原因不明。不过，该CD-38靶向抗体药物的Ⅰ/Ⅱa期临床数据仍有望在2015年出台。

5 2015年第2季度展望

2015年2季度伊始，“Cortellis竞争情报”便继续源源不断地收到新的交易报告。4月份的头几天，早期的预测重点看好BMS公司和UniQure公司就基因治疗药物项目达成的合作交易，合作项目包括用于治疗心血管疾病的AAV-S100A1（一种表达钙结合蛋白S100A1的AAV）。或许是一项AAV-S100A1用于猪心衰模型的实验中模型猪12个月存活率达90%的数据，驱使BMS公司与UniQure公司开展合作，支付包括5 000万美元的预付款、用于除了A100A1以外的3个靶点项目开发的1 500万美元、一笔首期4.9%股权投资（价值3 200万美元）加上用于AAV-S100A1开发的高达2.54亿美元里程碑付款以及用于其他合作产品开发的里程碑付款（其中每个产品的里程碑付款高达2.17亿美元）。

默克公司与生物技术领域新秀Arvinas公司达成一项长年合作协议，利用Arvinas公司的蛋白水解靶向嵌合技术（其可促使不需要的蛋白降解），研发疾病靶点。由此，Arvinas公司将收获预付款、研发资金、高达4.34亿美元里程碑付款和分次交付的特许权使用费。

翻译：张继

《药学进展》杂志2015年征订启事

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Notable Deals in the Pharmaceutical Industry in Q1 2015

Thomson Reuters

During the 1st quarter of 2015, Cortellis Competitive Intelligence had 706 new deals added as part of its ongoing coverage of pharmaceutical business development & licensing (BD&L) activity compared to 583 in Q4 2014 and 462 in Q1 2014.This article highlights the most valuable and notable deals forged during the quarter, as well as the most proli fi c deal makers.An update on milestones, options and terminated deals of signiicance will also be presented, along with an early outlook on the next quarter’s pharmaceutical BD&L activity.

pharmaceutical industry; collaboration; deal

F416.77

A

1001-5094（2015）07-0555-06