缚酸法丙二烯膦酰氯合成及工艺过程研究*

桑国龙，郭瓦力，符　丽，韩俊涛

（沈阳化工大学　化学工程学院，辽宁　沈阳110142）

缚酸法丙二烯膦酰氯合成及工艺过程研究*

桑国龙，郭瓦力，符丽，韩俊涛

（沈阳化工大学化学工程学院，辽宁沈阳110142）

摘要：为解决丙二烯膦酰氯生产中环境污染严重，产品收率低等问题，在以三氯化磷、丙炔醇为原料，甲苯为溶剂的条件下，引入缚酸剂三乙胺吸收反应过程中产生的HCl气体，实现了丙二烯膦酰氯的低耗高效绿色制备。通过单因素实验考察了缚酸剂用量、溶媒比、原料比、反应温度、滴料时间对产率的影响，通过响应面法进行实验设计及实验，利用Design- Expert7.0.0软件优化工艺条件，并经验证性实验获得了适宜的工艺条件：原料比3.7，缚酸投料比1.2，溶媒比0.2，反应温度50℃，滴料时间1h，保温温度70℃，保温时间2h，在该工艺条件下丙二烯二氯化磷收率可达61.51%。

关键词：三氯化磷；三乙胺；丙二烯膦酰氯、丙二烯二氯化磷；缚酸剂

丙二烯膦酰氯（CAS17166- 36- 8）又名1,2丙二烯膦酰氯、丙二烯二氯化膦，是化学方法合成磷霉素及其它药物的重要中间体。目前，工业上丙二烯膦酰氯的化学合成多以丙炔醇、三氯化磷为原料，采用搅拌釜式滴加原料的间歇操作[1 ]，经先由丙炔醇和三氯化磷酯化反应生成丙炔基二氯氧磷，再经重排反应生成丙二烯膦酰氯。酯化和重排反应均在溶媒存在的条件下进行[2]。酯化过程较强放热、伴有腐蚀性气体HCl生成，若系统含水，三氯化磷水解生成亚磷酸的过程也为强放热，也伴有HCl生成[3]。工业上在间歇搅拌釜式滴加原料操作的同时多采用真空方式抽出反应生成的HCl，用水吸收后形成稀HCl溶液，由于含有微量甲苯不易处理，稀HCl基本不能直接使用，只能廉价处理[4]。在滴加原料的过程中，若温度失控或滴速失控，产生局部过热，均导致HCl四溢，严重污染环境，腐蚀设备，致使操作工况恶化。与此同时，工业上间歇操作固有的不连续性、非稳态性和不确定性以及严重的返混等特点，也使得副产物多，丙二烯膦酰氯产率低[5]。

基于目前工业生产中存在的上述问题，本文尝试在酯化过程中采用三乙胺为缚酸剂[6 ]，探索缚酸法丙炔醇酯化的可行性，研究反应行为及工艺条件，旨在实现丙二烯膦酰氯的高效绿色制备，为我国磷霉素行业的技术进步提供参考与借鉴。

1　实验部分

1.1仪器与原料

三乙胺（A.R.国药集团化学试剂有限公司）；进口丙炔醇（质量分数98%，某制药厂）；三氯化磷（某制药厂）；甲苯（某制药厂）。

AGILENT 1260高效液相色谱仪（美国Agilent公司）。

1.2实验装置

图1　实验装置示意图Fig.1　 Experimental installation diagram

1.3实验原理

PCl3与丙炔醇反应生成丙炔基二氯氧磷和HCl气体；体系中未及时除去的HCl气体可继续与丙炔醇和丙炔基二氯氧磷发生副反应，生成一系列副产物[7]。引入缚酸剂后，三乙胺将HCl气体吸收，生成三乙胺盐酸盐；丙炔基二氯氧磷经保温重排得到丙二烯膦酰氯[8]，主、副反应方程式如下：

（1）主反应：

a酯化：

HC≡C- CH2OH+PCl3→HC≡CCH2OPCl2+HC↑

b吸附：C6H15N+HCl→C6H15NHCl↓

c重排：HC≡CCH2OPCl2→H2C=C=CHOPCl2

（2）副反应：

2HC≡CCH2OPCl2+2HCl→

H2C=CCH2OPCl2+ClHC=CHCH2OPCl2

HC≡CCH2OH+HCl→HC≡CCH2Cl+H2O

1.4实验方法

1.4.1实验步骤向图1实验装置中的四口烧瓶反应器内加入一定量的PCl3和甲苯；设定水浴温度，开启搅拌，待温度稳定后，边搅拌边同时从两个恒压漏斗向四口烧瓶中均匀滴加丙炔醇和三乙胺；滴料结束后，在设定温度、设定时间下继续完成反应；然后将反应液冷却至室温进行抽滤；收集滤饼（三乙胺盐酸盐）用于三乙胺的回收与套用；滤液在一定温度、一定时间下进行保温重排反应，重排反应结束后，减压蒸馏，釜液即为目的产物丙二烯膦酰氯溶液。

由于PCl3遇水会水解，所以实验应在无水体系中进行[9]。本文采用加入干燥分子筛吸附脱除三乙胺中的微量水分，为防止空气中的水分进入反应系统，反应前需先通入N2置换反应装置内空气。

为确保反应生成的HCl气体完全被三乙胺吸收，不外溢，本文将冷凝管出口与液封系统相连，并通过稳压瓶补充氮气维持反应在微正压条件下进行。

1.4.2分析方法丙二烯膦酰氯产品分析采用高效液相色谱法。待分析的产品经水解，旋蒸，超声等一系列步骤后取少量配置分析样品；采用AGILENT 1260高效液相色谱、磷酸二氢钾-乙腈流动相、自动进样器、Agilent ZORBAX NH2色谱柱[ 10 ]、紫外可变波长检测器对其进行分析，定量方法为外标法。

1.5相关定义

敷酸比（Nf）：缚酸剂三乙胺与原料丙炔醇的摩尔数之比，即Nf=n三乙胺/n丙炔醇。

原料比（Nw）：原料PCl3和丙炔醇的摩尔数之比，即Nw=n三氯化磷/n丙炔醇。

溶媒比（Nr）：PCl3甲苯混合液中PCl3和溶剂甲苯的摩尔数之比，即Nr=n三氯化磷/n甲苯。

丙二烯膦酰氯收率（Y）：定义为丙二烯膦酰氯的实际生成量（mol）与理论生成量（mol）之比，即：

式中n'丙二烯膦酰氯：反应实际生成的丙二烯膦酰氯摩尔数；n丙二烯膦酰氯：丙二烯膦酰氯的理论生成摩尔数。

三乙胺回收率:三乙胺实际回收量（mol）与理论回收量（mol）之比，即：

2　结果与讨论

2.1缚酸剂用量对产率的影响

PCl3与丙炔醇上羟基发生的酰化反应会产生大量的HCl气体且反应过程中释放大量热，工业生产中普遍采用真空操作、用水吸收HCl气体、PCl3过量、以甲苯作为溶剂和载热剂的操作模式存在许多弊端：（1）三氯化磷与丙炔醇均是低沸点反应物，若PCl3蒸汽不能很好地被冷凝，随HCl气体进入吸收系统，水解成亚磷酸造成原料损耗；（2）反应生成的HCl气体与原料丙炔醇和产物丙炔基二氯氧磷均会发生副反应，导致产率的降低；（3）少量甲苯蒸气也会随HCl进入吸收系统，给稀盐酸的利用及处理带来了困难。（4）反应原料滴加过快，形成局部过热过热，HCl逸散污染环境。将三乙胺用作缚酸剂，吸附生成的HCl气体，可以大大减少原料和HCl气体的逸散和损耗，同时三乙胺作为缚酸剂还能起到载热剂和溶剂的作用。缚酸剂三乙胺的加入量至关重要。过少生成的HCl气体不能被完全吸附，过多则降低了PCl3在甲苯溶液中的浓度，降低反应物的碰撞频率，进而影响反应速率。

在原料比为3.5、反应温度为50℃、滴料时间为1h、反应时间为0.5h，保温温度70℃、保温时间2h的条件下，溶媒比分别为0.1、0.2、0.3、0.4时，缚酸剂用量对产物收率的影响见图2。

图2　缚酸比在不同溶媒比下对收率的影响Fig.2　　 Effect of acid binding ratio on yield under different solvent ratio

由图2可知，溶媒比不同但反应规律相同，丙二烯膦酰氯收率整体呈迅速升高后平稳下降的趋势。缚酸比小于1时，生成的HCl气体不能完全被吸附，依然有副产物生成，目的产物收率为45%左右，且通过液相色谱分析可知副产物浓度在10%左右；当缚酸比大于1时，生成的HCl气体能够被完全吸附，副产物降低，丙二烯膦酰氯收率可达到50%以上，并在敷酸比为1.2时，收率达到最大值61%，副产物含量明显下降到3%以下；缚酸比超过1.2时，虽然HCl气体被完全吸附，但是PCl3在溶液中的浓度也随之降低，反应速率降低，所以缚酸比选取1.0～1.2之间较为适宜。在缚酸比相同、溶媒比不同的条件下，溶媒比为0.2的收率始终高于其他3个条件，可见在敷酸比取1.0～1.2之间，原料比为3.5，滴料时间1h，反应时间0.5h，反应温度50℃，保温温度70℃、保温时间2h的条件下，溶媒比取0.2较为适宜。

2.2反应规律及影响因素分析

2.2.1原料比对产率的影响本文研究程中采用PCl3过量。PCl3与丙炔醇的原料比直接影响丙炔醇的转化率，进而影响目的产物丙二烯膦酰氯的收率。与此同时，有缚酸剂存在的反应体系内，缚酸剂不断将生成的HCl气体吸附，也会促进酰化反应向生成丙二烯膦酰氯方向移动，因此，在不同缚酸比下考察原料比对产物收率的影响也是十分必要的。本文在缚酸比分别为0.4、0.8、1.2、1.6，溶媒比为0.2,反应温度50℃，滴料时间1h，反应时间0.5h，保温温度70℃，保温时间2h的条件下，考察原料比对收率的影响，结果见图3。

图3　原料比对收率的影响Fig.3　 Effect of feed composition on yield

由图3可知，不同缚酸比条件下丙二烯膦酰氯收率随原料比的变化均呈现先增加后逐渐平稳的趋势。理论上，丙炔醇和PCl3反应的摩尔比为1∶1，PCl3过量与加入缚酸剂吸收HCl均有利于反应进行，提高转化率，但缚酸剂加入整体降低了反应物浓度，也对反应速率产生影响。敷酸比为0.8和1. 2的两个条件时，PCl3过量与HCl被吸附同时作用于反应，原料比取值为3.5时收率达到极值后逐渐转为平稳，最高值分别达为50.8%和57.1%。其中敷酸比为0.8的条件由于HCl不能完全被吸附，整体收率要小于敷酸比为1.2的条件。敷酸比为0.4和1.6两个条件下，原料比超过5时收率才逐渐平稳，其中敷酸比为1.6时，由于缚酸剂降低了PCl3浓度，导致反应速率下降，收率降低，所以低原料比时收率较低，原料比增大后逐渐抵消缚酸剂对PCl3浓度的降低，反应速率增大，当原料比超过5时，收率才有明显提高达到54.3%；敷酸比为0.4的条件下，缚酸剂量少，吸附的HCl少，对反应的促进作用有限，收率整体较低，在此条件下，低原料比对反应更加不利，但副产物相对较少，收率在原料比为5时达到48.7%，随着原料比的增大反应速率随之增大，反应生成的HCl不能被完全吸附，副产物增多，收率又呈下降趋势。

综上所述，本着既节约三氯化磷原料，又能促进反应和缚酸效果的原则，在溶媒比为0.2,反应温度50℃，滴料时间1h，反应时间0.5h，保温温度70℃，保温时间2h的条件下，敷酸比选取1.2，原料比选取3.5为宜。

2.2.2反应温度对产率的影响在缚酸剂比为1.2，溶媒比0.2，原料比3.5，滴料时间1h，反应时间0.5h，保温温度70℃，保温时间2h的条件下，考察反应温度对收率的影响，并计量所得的三乙胺盐酸盐的质量考察在不同温度下缚酸剂的消耗量，结果见图4。

图4　反应温度对收率的影响Fig.4　 Effect of reaction temperature on yield

由图4可知，随着反应温度升高，收率呈先升高后降低的趋势。由于原料比、溶媒比、缚酸比、滴料时间、反应时间一定，温度升高反应速率加快，丙炔醇转化率增高，产生的HCl气体增多，缚酸剂吸附生成的三乙胺盐酸盐量（以滤饼质量计）增多，当温度升高到50℃时，反应速率足够快，基本可以保证在滴料时间1h和反应时间0.5h内将丙炔醇反应掉，生成的HCl气体不再随温度升高而增加，缚酸剂吸附生成的盐量也不再随温度升高增加，逐渐稳定，此时收率为60.21%，丙二烯磷酰氯含量为68.58%，滤饼质量为45.3g。但温度过高副反应的增加，副产物增多，收率略有下降，丙二烯磷酰氯的含量也有所下降，在温度为80℃时，收率下降为57.31%，丙二烯膦酰氯含量为65.32。

2.2.3反应滴料时间对产率的影响在缚酸剂比为1.2，溶媒比0.2，原料比3.5，反应温度50℃，保温温度70℃，保温时间2h的条件下，考察了反应滴料时间对收率的影响，结果见图5。

图5　反应滴料时间对收率的影响Fig.5　 Effect of adding time on yield

由图5可知，随着反应时间增加，目的产物收率和三乙胺盐酸盐滤饼质量呈先增加后平稳的趋势，所得目的产物中丙二烯磷酰氯的含量相对稳定不随反应时间变化而变化。在反应温度等实验因素一定的条件下，反应速率一定，随着反应时间的增长，原料丙炔醇反应越充分，产生的HCl气体越多，缚酸剂三乙胺吸附产生的盐量就越大，当反应时间超过60min后，丙炔醇基本反应完全已，所以滤饼质量和收率不再随反应时间增加而变化。敷酸比一定的条件下，副产物较少，丙二烯磷酰氯的含量不随反应时间变化，一直处于较稳定状态。

2.3适宜反应条件的确定

根据单因素实验结果，选取影响因素较大的敷酸比、原料比、反应温度3个因素，采用Box- Benhnken实验设计软件进行了三因素三水平响应面实验设计，完成了响应面实验，并进行了影响因素分析，缚酸比、原料比、反应温度的真实值分别用X1、X2、X3表示，按照式Zi=（Xi- Xo）/△X对因子进行编码。

式中Zi：自变量编码值；Xi：自变量真实值；Xo：实验中心点自变量真实值；△X自变量变化步长。

实验因数和水平表见表1，按照Box- Benhnken实验设计，进行17组实验，结果见表2。

表1　 Box-Benhnken试验设计因数和水平编码表Tab.1　 Box-benhnken experiment design factors and level code

表2　 Box-Benhnken实验结果Tab.2　 Box-benhnken experiment results

经多种拟合模型对比，确定采用二次多项式模型计算丙二烯膦酰氯收率（Y）如下：

借助Design- Expert7.0.0软件，进行了影响因素分析：确定了适宜的工艺条件。

由响应面分析可以预测丙二烯膦酰氯的收率最高值可达到61.51%，对应的工艺条件为缚酸比为1.27，原料比3.7，反应温度50℃，溶媒比0.2，滴料时间1h，反应时间0.5h，保温温度70℃，保温时间2h。

在缚酸比为1.2，原料比3.5，反应温度50℃，溶媒比0.2，滴料时间1h，反应时间0.5h，保温温度70℃，保温时间2h的条件下，验证性实验证明丙二烯膦酰氯实际收率为60.71%。

2.4三乙胺的回收与套用

缚酸剂三乙胺是化工生产中常用的缚酸剂，但是价格较高，如果作为废液排放，既增加成本，又污染环境，对三废处理产生较大压力，因此，三乙胺回收利用在工业生产中十分必要。

考虑到缚酸法丙二烯膦酰氯合成过程所得三乙胺盐酸盐含有少量甲苯，因此，在回收方法的选择上，要兼顾甲苯的回收与利用。

目前，在工业上回收三乙胺主要采用碱中和的方法，比较常用的方法是NaOH水洗精馏干燥和NH3·H2O水洗分层干燥。其中NaOH水洗后的精馏操作需要分别收集甲苯和三乙胺的馏分，步骤复杂且消耗较多能量，而NH3·H2O水洗可使三乙胺溶于油相甲苯中，油水相分层，取油相加入干燥氧化钙过滤后即可回收套用，具有经济环保，操作简单、能耗低的优点，所以本文缚酸法合成丙二烯膦酰氯工艺采用氨水水洗分层干燥的方法回收套用三乙胺。

本文考察了NH3·H2O用量对三乙胺回收率的影响，结果见图6。

图6　 NH3·H2O用量对回收率的影响Fig.6　 Effect of NH3·H2O amount on yield

由图6可知，在NH3·H2O与三乙胺盐酸盐的摩尔比为1.5～2.5时三乙胺的回收率可达到77.5%以上，效果较好。该方法工艺简单、操作安全方便、节省能耗、回收效果好适用于缚酸法合成丙二烯磷酰氯工艺，提高了该工艺的原料利用率，降低生产成本。

3　结论

（1）缚酸法合成丙二烯膦酰氯工艺可行，通过减少副产物有效提高丙二烯膦酰氯的收率。且优化生产操作环境，减少污染，具有良好的经济效益和环境效益。

（2）缚酸法合成丙二烯磷酰氯工艺的适宜工艺条件为敷酸比1.27、原料比3.7、溶媒比0.2、反应温度50℃、滴料时间1h、反应时间0.5h、保温温度70℃、保温时间2h，在此条件下丙二烯膦酰氯收率可达61.51%。

（3）氨法回收三乙胺的方法适用于缚酸法合成丙二烯膦酰氯工艺，三乙胺的回收与套用可降低生产成本，优化操作环境。

参考文献

［1］冯晓玲，韩亮，李郁锦，等.浙江工业大学学报，2010，38（1）:

15- 18.

［2］Roda A,Sabatini L，Barbieri A，et al.J.Chromatogr.B，2006，841（1）: 119- 126.

［3］李秀平,贾晓川,李晶.磷酸三苯酯的应用及合成方法研究进展［J］.精细石油化工，2013，（4）.

［4］刘劲强,郑炎松.溶剂法合成亚磷酸二异丙酯［J］.化学试剂. 2007，（6）.

［5］罗方明,罗朝林.亚磷酸三甲酯生产工艺路线对比［J］.四川化工，1997，（S1）.

［6］朱善斌,孙洪飞,韩明汉.一步法合成二亚磷酸三（2,2'-联苯酚）酯［J］.石油化工，2011，（5）.

［7］程国维,石岗.亚磷酸三异丙酯合成方法的改进［J］.华西药学杂志. 1996，（3）.

［8］石鸿昌,张晓霞.亚磷酸三异丙酯的合成工艺研究［J］.合成化学，2000，（3）.

［9］张跃华,张其平,胡兰萍,等.三乙胺_吡啶催化合成硫代磷酸三（4-氨基苯）酯及类似物［J］.南京理工大学学报，2011，（3）.

［10］刘辉,裴世红,桑国龙,等.高效液相色谱法测定磷霉素关键中间体丙二烯磷酸和顺丙烯磷酸［J］.分析试验室，2014，（3）.

中图分类号：O621.3中图分类号：TQ

DOI：10.16247/j.cnki.23-1171/tg 20150105

收稿日期：2014- 11- 12

基金项目：沈阳市科技计划项目（1091036- 4- 00）；沈阳市科技计划项目（F12- 188- 9- 00）

作者简介：桑国龙（1988-），男，在读硕士研究生。

通讯作者：郭瓦力（1952-），女，教授，从事先进能源技术及化工过程强化与产品开发。

Synthesis and process research of allene phosphoryl chloride by acid binding method*

SANG Guo-long，GUO Wa-li，FU Li，HAN Jun-tao

（College of Chemical Engineering, Shenyang University of Chemical technology, Shenyang 110142, China）

Abstract：A cost effective preparation method for allene phosphoryl chloride was studied with phosphorus trichloride and propiolic alcohol as material, methylbenzene as solvent, and triethylamine as acid binding agent to absorb HCl for solving the environmental pollution and low yield problems. The effect of amount of allene phosphoryl chloride, solvent ratio, feed composition, reaction temperature and adding time on yield were investigated. The experiment was designed by RSM; the conditions were optimized by Design-Expert 7.0.0. The best conditions were feed composition 3.7, allene phosphoryl chloride ratio 1.2, solvent ratio 0.2, reaction temperature 50℃, adding time 1h, holding temperature 70℃, holding time 2h. The yield of allene phosphoryl chloride was 61.51%.

Key words：phosphorus dichloride；triethylamine；allene phosphonic acid chloride；acid binding agent