磷霉素治疗耐碳青酶烯－肺炎克雷伯菌感染的疗效观察＊

李林 张晓芬 曾友志 张建 曹海泉

（川北医学院第二临床医学院·南充市中心医院1.临床药学科；2.检验科；3.ICU室，四川 南充637000）

近十年来，世界范围内多重耐药（Multidrug－resistant，MDR）革兰氏阴性杆菌感染的发病率逐年增加［1～3］。有报告显示，重症监护室（Intensive Care U－nit，ICU）医院获得性感染一般为多重耐药肺炎克雷伯菌［4，5］。由于新型抗菌药物的缺乏，临床医生不得不重新审视“老药”（如多粘菌素、磷霉素、四环素等）的潜在价值。本研究旨在前瞻性评价磷霉素用于治疗ICU医院获得性感染危重患者耐碳青酶烯类－肺炎克雷 伯 菌 （Carbapenem－resistant K.pneumoniae，CRKP）的安全性和有效性。

1 资料与方法

1.1 病例资料 本研究纳入2009年1月1日～2012年12月31日于南充市中心医院诊断为ICU获得性CRKP患者11例，其中男性5例，女性6例，APACHEⅡ评分为（23.4±4.9）分，入住ICU时间为（40.5±31.7）天，总住院天数（111.5±97.5）天。患者的人口统计学特征和临床特征（见表1）。所有患者均为医院获得性感染，且在住院期间曾接受多种抗菌药物治疗。应用磷霉素治疗前患者诊断为CRKP，其中菌血症3例，呼吸机相关性肺炎合并菌血症3例，呼吸机相关性肺炎合并尿路感染2例，尿路感染2例，菌血症合并伤口感染1例，在患者入院后发展为CRKP的中位时间为27（21～208）天。磷霉素和其他抗菌药物联合应用，其中联合多粘菌素6例，阿米卡星3例，哌拉西林／他唑巴坦1例，头孢哌酮／舒巴坦1例，给药时间为（14.0±5.6）天。11例患者均采用临床药师会诊建议，给予静脉使用磷霉素（Intravenous Fosfomycin，IF）治疗。

1.2 方法

1.2.1 给药方法 11例患者均采用注射用磷霉素钠（2g含2.64g磷霉素钠；1g含1.32g磷霉素钠（由东北制药总厂生产）。以5%葡萄糖或0.9%氯化钠配制，经中心静脉导管滴注。肾功能正常的患者，4g／次，4次／天；老年患者（＞70岁）和肾功能衰竭患者，2g／次，4次／天。磷霉素不单独应用，根据药敏结果联用敏感抗菌药物。

1.2.2 数据收集 临床药师采用Excel自行设计的《磷霉素治疗CRKP患者的药学监护记录表》，详细记录患者性别、年龄、临床特征和临床结局等数据：在给予IF前记录患者的性别、年龄、入住ICU的原因、APACHE－Ⅱ评分、并发症；在治疗期间动态监测患者的肝功能、肾功能；IF的用法用量、给药途径、治疗持续时间、药物不良事件、细菌清除情况、临床治疗效果、住院日等在实施监护的过程中详细记录。微生物检测采用纸片扩散法测定磷霉素对CRKP菌株的敏感性，抑菌环直径≥16mm解释为磷霉素敏感。

1.2.3 结局指标评价 ①主要结局指标，病死率：患者在ICU治疗期间因为任何原因死亡。②次要结局指标，患者的次要结局指标包括临床疗效、细菌学疗效、不良事件发生率。临床疗效参考《抗菌药物临床试验技术指导原则》分为临床治愈和临床无效；细菌学疗效参考《抗菌药物临床试验技术指导原则》分为清除、假定清除、未清除、假定未清除、部分清除、替换、再感染、定植；不良事件参考《WHO不良反应术语集》。

2 结果

11例患者均取得细菌微生物清除或假定清除，临床疗效评价为临床治愈。其中2例患者死亡，病死率为18.2%，但没有患者因CRKP导致感染复发。患者均能耐受IF治疗，没有发现肝或肾功能检查异常。未发现其他任何与磷霉素相关的不良反应事件，患者未出现过敏反应、皮疹或静脉血栓形成及二重感染，包括难辨梭状杆菌腹泻和假膜性肠炎。本研究发现所有患者接受IF治疗具有良好的细菌学疗效和临床疗效，且没有发现IF相关的不良事件。

表1 11例患者临床资料Table 1 The baseline of the patients

3 讨论

磷霉素于1967年由美国merck与西班牙cape公司联合开发。磷霉素抗菌作用较弱，但其特异的抗菌作用机制使其对许多耐其他抗生素的耐药菌仍有较高活性。在磷霉素C2位上与EP转移酶的氨基酸序列中第115位的半胱氨酸的S－发生不可逆结合形成C－S键，使该转移酶的活性受到抑制，作用于细胞壁合成的第一步。磷霉素作用于细菌细胞壁合成的早期阶段，可因破坏细菌外层结构或改变并用药物进入菌体途径，使药物在菌体内易于富集，从而与大多数抗菌药物产生良好的协同作用。磷霉素独特的结构与抗菌机制特异，因而与其他抗菌药物无交叉耐药性。在体内结构稳定，灭活酶对其作用甚微，而其他耐药机制（如细菌外膜通透性改变及增加外排等），由于磷霉素分子小，渗透性强等特性，故本身不易产生高度耐药性。研究证实，磷霉素1975年的抗菌活力与2000～2001的抗菌活力几乎相同。

最近的研究表明，ICU分离的肺炎克雷伯菌对多粘菌素耐药甚至泛耐药［4，6，7］，以前的报告认为产超广谱 β－内 酰 胺 酶 （Extended spectrum β－lactamases，ESBL）肺炎克雷伯菌对磷霉素敏感［8］。Falagas等［9］报道肺炎克雷伯菌产生ESBL和金属β－内酰胺酶（metallo－β－lactamases，MBL）对磷霉素有最好的敏感性，拥有一个单峰分布 MICs，范围为8～64mg／L，MIC50为16mg／L，MIC90为32mg／L。肺炎克雷伯菌的glp T或者uhp T基因表现为很高的自发突变率，这个特性可能影响磷霉素单药方案的疗效［10］。本研究结果也提示磷霉素联用其他抗菌药物对CRKP有较好的效果。

本研究仍存在一定局限性，由于应用IF治疗的患者样本量太小，因此当联合其他抗菌药物时，不能据此得出磷霉素的准确疗效和安全性。此外，用纸片扩散法测定MIC值也有一定的缺陷，因为纸片扩散法与稀释法［11］相比，误差大约为15%。

4 结论

基于磷霉素独特的作用机制及安全性，磷霉素可能成为成人患者CRKP感染治疗的一种较好临床选择，特别是联用其他抗菌药物时，能更好地获得临床疗效。

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