Ⅱ型糖尿病伴非酒精性脂肪肝病患者炎症因子与内皮功能的改变

黄虹 杨丕坚 李舒敏 吕以培

（钦州市第二人民医院内分泌科，广西 钦州535000）

随着肥胖症在全球的流行，肥胖相关性疾病的发病率也逐年上升，其中包括非酒精性脂肪肝病（Nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）、Ⅱ型糖尿病。研究表明NAFLD是以低浓度全身炎症为特征的炎症紊乱状态，其患者存在血管内皮功能障碍［1，2］，研究认为NAFLD是动脉粥样硬化的危险因素，与动脉粥样硬化发生密切相关，同时也是心血管疾病发生的标志［3］。在Ⅱ型糖尿病人群中NAFLD发生率达21%～78%［4］，在Ⅱ型糖尿病人群中NAFLD是独立于代谢综合征的心血管疾病危险因素。而在糖尿病患者中炎症贯穿了动脉粥样硬化发生、发展的全过程，内皮细胞受损及血管内皮功能障碍是糖尿病伴动脉粥样硬化发病的中心环节［5］。但Ⅱ型糖尿病伴NAFLD患者中炎症、血管内皮障碍的变化及关系尚未明确。本文主要探讨Ⅱ型糖尿病伴NAFLD患者与炎症、血管内皮障碍之间的关系。

1 对象与方法

1.1 对象 选择2012年3月～2013年10月在我院内分泌科就诊的Ⅱ型糖尿病患者28例（DM组）男15例，女13例，年龄45～60岁，平均年龄（52.34±7.56）岁，Ⅱ型糖尿病伴NAFLD患者30例（NAFLD组），男18例，女12例，年龄44～57岁，平均年龄（50.56±8.36）岁，符合2010年修订的NAFLD诊疗指南的诊断标准［6］。另选30例健康体检者作为对照组男14例，女16例，年龄42～58岁，平均年龄（48.12±7.22）岁。三组性别、年龄差异无统计学意义。

1.2 方法

1.2.1 一般资料收集 测量所有受试者的体重、身高、血压，并计算体质指数（body mass index，BMI）＝体重（kg）／身高（m）2。

1.2.2 血标本采集及测定 采集空腹静脉血标本，由本院生化实验室用Olympus 400全自动生化仪测定丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、空腹血糖（FPG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白－胆固醇（HDL－C）、低密度脂蛋白－胆固醇（LDL－C）、三酰甘油（TG）、；采用ELISA法测定超敏C－反应蛋白（hs－CRP）、肿瘤坏死因子－α（tumor necrosis factor，TNF－α）、白细胞介素－6（interleukin－6，IL－6）、空腹胰岛素（FINS）、一氧化氮（Nitric oxide，NO）、血内皮素－1（endothelin－1，ET－1）。计算稳态模型胰岛素抵抗指数（HOMA－IR），HOMA－IR＝FINS×FPG／22.5。

1.2.3 肱动脉血流介导的内皮依赖性舒张（flow mediated Vasodilation，FMD）功能的检查方法 参照向光大等［7］所用的方法测定FMD。应用彩色超声（美国GE公司 LOGIQ－500），探头7.0MHz，探查深度 4 cm，同步记录心电图。受试者在测定基础值（D0）后进行反应性充血试验，将血压计袖带置于肘下充气加压250mm Hg，维持4～5min后迅速将袖带放气减压，放气后90s内测肱动脉内径（D1）。FMD的变化用百分比表示，FMD＝（D1－D0）／D0×100%。当FMD＜10%时定义为内皮损害。

1.3 统计学方法 采用SPSS 11.5统计软件处理，计量资料以（±s）表示，多组间比较采用方差分析，当方差齐时，两两比较采用q检验；计数资料采用χ2检验；FMD相关分析采用逐步线性回归；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组各项指标比较 NAFLD组及DM组BMI、ALT、AST、LDL－C、TC、TG、TNF－α、IL－6、hs－CRP、HOMA－IR及ET－1均高于对照组，且NAFLD组高于DM 组。NAFLD组及 DM 组 HDL－C、FMD、NO较对照组降低，而NAFLD组较DM组更低，差异有统计学意义（P＜0.05）。SBP、DBP在三组间差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

2.2 FMD水平和hs－CRP、HOMA－IR、NAFLD水平相关分析 以年龄、SBP、DBP、BMI、ALT、AST、TNF－α、IL－6、TG、TC、LDL－C、HDL－C、NO、ET－1、HOMA－IR、hs－CRP和 NAFLD（对照组和 DM 组为1，NAFLD组为2）进行多元线性逐步回归分析，FMD水平和hs－CRP、NAFLD、HOMA－IR 呈显著负相关（r＝－0.416，r＝－0.456，r＝－0.432，均P＜0.05）。

表1 三组患者各项指标比较（±s）Table 1 The clinical indictors

表1 三组患者各项指标比较（±s）Table 1 The clinical indictors

注：与对照组比较①P＜0.05；与单纯糖尿病组比较 ②P＜0.05

项目 对照组（n＝30） DM组（n＝28）NAFLD组（n＝30 BMI（kg／m2） 19.24±2.62 22.86±5.54① 26.16±5.47）①②AST（U／L） 25.2±6.5 50.2±6.7① 76.5±7.1①②ALT（U／L） 24.7±5.3 62.5±7.1① 80.3±7.4①②SBP（mmHg） 114±9 117±9 121±10 DBP（mmHg） 64±8 68±7 70±8 Tc（mmol／L） 3.52±0.25 5.38±1.10① 6.75±1.32①②TG（mmol／L） 1.08±0.23 2.62±0.40① 4.48±0.61①②LDL－C（mmol／L） 2.06±0.65 3.50±0.89① 4.26±0.95①②HDL－C（mmol／L） 1.58±0.22 1.04±0.32① 0.78±0.24①②TNF－α（pg／ml） 9.18±3.02 32.54±6.38① 50.63±8.72①②IL－6（pg／ml） 7.44±2.36 38.85±3.87① 47.58±4.09①②hs－CRP（mg／L） 5.54±3.04 18.17±5.64① 26.62±7.03①②HOMA－IR 0.87±0.21 4.67±2.14① 7.96±3.22①②NO（μmol／L） 63.34±10.13 27.26±8.40① 16.78±6.34①②ET－1（pg／ml） 50.24±10.68 239.51±15.68① 352.67±18.53①②FMD（×10－2） 12.7±2.65 7.84±1.05① 5.59±0.84①②

3 讨论

Ⅱ型糖尿病是一种遗传和环境因素共同作用而形成的多基因遗传性复杂疾病，与胰岛素抵抗、肥胖、脂代谢紊乱、炎症等因素有关。而NAFLD的发生和肥胖、脂质代谢紊乱、胰岛素抵抗密切相关，肥胖、脂质代谢紊乱导致胰岛素过多，引起胰岛素抵抗。在胰岛素抵抗的机体中，胰岛素对脂肪代谢的调节作用减弱，抑制脂肪酶活性，导致外周脂肪分解增加，释放大量的游离脂肪酸入血。而研究发现游离脂肪酸可直接导致体外培养的人脐静脉内皮细胞凋亡，从而损害内皮的完整性，引起血管内皮功能障碍［8］。本研究显示，从对照组到单纯糖尿病组再到糖尿病伴NAFLD组HOMA－IR水平逐渐升高，FMD逐渐降低，HOMA－IR与FMD呈显著的负相关，而肱动脉FMD具有内皮依赖性，可间接反映血管的内皮功能，提示糖尿病伴NAFLD患者的血管内皮功能障碍更明显，胰岛素抵抗是内皮功能损伤的危险因素。

炎性因子被认为在NAFLD的发生、发展中起着关键作用［9］，而动脉粥样硬化的发生是一个伴随脂代谢紊乱的慢性炎症过程。NAFLD常伴随肠源性内毒素血症的发生，继而肠源性内毒素血症激活NF－κB信号传导系统，引起炎症介质TNF－α、IL－6的大量释放，TNF－α、IL－6能促进炎症反应，刺激炎症指标CRP的产生，同时引起胰岛素抵抗［10］。增加的TNF－α可使NO产生下降，而胰岛素抵抗可增强内皮细胞产生和释放ET－1，ET－1与NO的比例失衡，最终引起血管内皮功能障碍而促使动脉粥样硬化发生［11］。本研究显示，从对照组到单纯糖尿病组再到糖尿病伴NAFLD组 Hs－CRP、TNF－α、IL－6、ET－1水平逐渐升高，N0水平逐渐降低，同时FMD与hs－CRP呈显著负相关，提示糖尿病伴NAFLD存在炎症反应，炎症是内皮功能损伤的危险因素。同时回归分析发现FMD与NAFLD呈正相关，提示NAFLD在血管内皮功能损伤的过程中起重要作用。

4 结论

Ⅱ型糖尿病伴NAFLD的发生、发展以及其心血管疾病发生风险与炎症、内皮功能障碍之间有着密切的关系，NAFLD的出现不仅是血管内皮功能障碍发生的标志，也是内皮功能障碍的早期预测指标。。

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