合并狼疮性肾炎的神经精神性狼疮患者痫性发作的危险因素分析

刘擘 冯敏 付莎 徐安平

临床研究论著

合并狼疮性肾炎的神经精神性狼疮患者痫性发作的危险因素分析

刘擘 冯敏 付莎 徐安平

目的分析合并狼疮性肾炎(LN)的神经精神性狼疮(NPSLE)患者痫性发作的危险因素。方法收集115例NPSLE合并LN住院患者的临床资料，比较痫性发作者和非痫性发作者的临床特点，包括一般情况、器官受累情况、实验室检查及治疗，并采用单因素及多因素Logistic回归进行危险因素分析。结果115例NPSLE合并LN住院患者中，纳入痫性发作组53例，非痫性发作组62例。2组患者的NPSLE发病年龄、SLE病程、血清白蛋白、血清总胆固醇、血清甘油三酯、血清LDL-C水平比较差异均有统计学意义(P均<0.05)。多因素Logistic回归显示，NPSLE合并LN患者痫性发作的独立危险因素包括未成年发病(OR=2.976，95%CI：1.044～8.475，P=0.041)、低白蛋白血症(OR=0.888，95%CI：0.824～0.958，P=0.002)、LDL-C偏高(OR=1.393，95%CI：1.050～1.847，P=0.021)。结论未成年发病是合并LN的NPSLE患者痫性发作的独立危险因素，血清白蛋白水平越低、血LDL-C水平越高，痫性发作的危险性越高。

系统性红斑狼疮；神经精神性狼疮；狼疮性肾炎；痫性发作；危险因素

SLE是一种累及全身多个系统的自身免疫性疾病。肾脏和神经系统是SLE较常累及的器官。神经精神性狼疮(NPSLE)有多种临床表现，其中痫性发作的发生率为6%～51%[1]。由于其易辨性，痫性发作是最常见的NPSLE表现，然而此类患者的器官受累、神经系统病变程度以及疾病活动度较其他SLE更严重，病死率更高，因此痫性发作属于重型NPSLE[2]。目前关于NPSLE患者痫性发作危险因素的研究较少，本研究归纳分析了合并狼疮性肾炎(LN)的NPSLE患者的临床表现、实验室检查结果及治疗过程，旨在分析合并LN的NPSLE患者痫性发作的危险因素，现报告如下。

对象与方法

一、研究对象

筛选1996年至2013年在中山大学孙逸仙纪念医院诊断为NPSLE且合并LN的患者纳入本研究，所有患者均符合美国风湿病学会(ACR)推荐的 SLE 分类标准(1997 年)中4项或4项以上、LN以及ACR制订的NPSLE诊断标准( 1999年修订) ，并排除由感染、药物、电解质、代谢等其他因素导致的神经精神症状者。

二、研究方法

收集患者的基本情况、临床表现、实验室检查指标以及治疗情况，包括性别、NPSLE发生的年龄、SLE病程、LN病程、症状与体征[皮疹、口腔溃疡、关节炎、肌炎、血液系统受累情况(包括白细胞减少、贫血、血小板减少)]、尿蛋白定量、血白蛋白、血清肌酐(肾损害：血清肌酐水平≥133 μmol/L)、血清总胆固醇、血清甘油三酯、血清LDL-C、血清HDL-C、血清补体(C)3、C4、抗双链DNA(ds-DNA)抗体、SLE 疾病活动性评分(SLEDAI)以及NPSLE发生前的治疗情况。其中，LN的治疗情况包括：①规律糖皮质激素，指口服泼尼松1 mg/(kg·d)，疗程8～12周，然后逐渐减量；②免疫抑制剂，包括环磷酰胺、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、他克莫司、甲氨蝶呤等使用史；③羟氯喹使用史。根据患者有否痫性发作分成痫性发作组和非痫性发作组，比较2组之间的临床特点。

三、统计学处理

结 果

一、痫性发作组与非痫性发作组NPSLE合并LN患者的一般情况比较

共115例NPSLE合并LN患者纳入研究，其中痫性发作组53例，非痫性发作组62例，后者包括精神异常35例(56.5%)、脑血管病20例(32.3%)、头痛11例(17.7%)、认知功能障碍4例(6.5%)、脊髓炎3例(4.8%)、脱髓鞘综合征1例(1.6%)、重症肌无力1例(1.6%)、自主神经病变1例(1.6%)。与非痫性发作组相比，痫性发作组患者的NPSLE发病年龄更低、SLE病程较短(P均<0.05)，见表1。15例NPSLE合并LN患者接受了肾脏穿刺活组织检查，并进行了LN WHO病理分型，其中LNⅡ型6例、LNⅠ型3例、 LNⅣ型3例、LNⅥ型2例、LNⅢ型1例。

二、影响NPSLE合并LN患者痫性发作的危险因素分析

1.单因素分析

与非痫性发作组相比，痫性发作组患者未成年者比例较高、血清白蛋白水平较低，且血清总胆固醇、血清甘油三酯、血清LDL-C水平均明显升高(P均<0.05)，见表2。

表1 痫性发作组与非痫性发作组NPSLE合并LN患者的一般情况比较

表2 NPSLE合并LN患者痫性发作的单因素分析

注：a包括吗替麦考酚酯、他克莫司、甲氨蝶呤

2.多因素分析

将单因素分析中差异有统计学意义的指标均纳入多因素Logistic回归分析模型，得出NPSLE合并LN患者痫性发作的独立危险因素包括：未成年发病、低白蛋白血症、血清LDL-C升高，见表3。

表3 NPSLE合并LN患者痫性发作的多因素分析

讨 论

痫性发作是NPSLE最严重、最常见的表现之一，SLE患者的痫性发作通常是单次、独立事件，大部分患者不需要长期服用抗惊厥药物，但有12%～22%患者会出现反复发作，常见于有严重的脑部受损、头颅MRI提示与痫性发作相关的结构异常、癫痫样的脑电图表现者，该类患者的病死率也随之增加。因此，分析痫性发作的危险因素对于临床工作具有重要的意义。

目前一般认为，未成年起病的SLE患者其病因、临床表现、预后均不同于成年起病者[3]。NPSLE的临床类型也不例外，国内外研究均证实，未成年起病的患者痫性发作的风险较成年起病者升高。本研究也提示未成年起病者痫性发作的风险是成年起病者的2.976倍。因此，重视未成年起病患者痫性发作的防治，将有利于改善其预后。

本研究中，所有患者均合并LN，伴有不同程度的蛋白尿，蛋白尿的水平与痫性发作与否无关，但是血白蛋白水平越低，痫性发作的风险越高，其机制可能与脑细胞水肿导致电活动紊乱有关。

本研究中的单因素分析发现，高总胆固醇血症、高甘油三酯血症、LDL-C水平偏高与痫性发作有关，其中LDL-C水平偏高是痫性发作的独立危险因素之一。众所周知，血脂异常是动脉粥样硬化的危险因素，尤其是LDL-C水平偏高。有研究发现，SLE患者血浆内可检测出氧化的LDL-C与抗β2糖蛋白I抗体结合的复合物，它们对泡沫细胞和动脉粥样硬化斑块的形成至关重要[4]。抗β2糖蛋白I抗体与抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物是SLE患者血栓形成事件相关的自身抗体，它们同时通过抑制γ-氨基丁酸受体离子通道复合物、增加神经元细胞膜的通透性、使脑突触神经小体去极化，从而增加神经元的兴奋性，促进痫性发作的发生。

痫性发作可以出现在SLE病程的任何时期，有54%的患者痫性发作发生在SLE确诊后1年以内，有的甚至以痫性发作为SLE起病的首发表现[5]。本研究在单因素分析时，痫性发作者SLE病程明显短于非痫性发作组，与Ramsey-Goldman等(2008年)对美国1 295例SLE患者的研究结论一致。提示痫性发作容易发生在SLE早期。

多数研究认为，抗疟药物是SLE患者痫性发作的保护性因素[6]。赛芳芳等[7]的研究也得出了相似的结论。目前其确切机制尚不明确，可能与抗疟药物的抗炎、抗血栓、抗血小板的特性有关。本研究中仅18例(15.7%)患者有使用羟氯喹的病史，由于样本量较少、羟氯喹的使用率较低，因此无法观察到羟氯喹对痫性发作的影响，但是基于目前的研究结果，我们应当重视抗疟药物的使用，提高此类药物在SLE患者中的使用率，预防痫性发作，减少抗惊厥药物的使用。

综上所述，临床工作者应重视对未成年起病的SLE患者痫性发作的防治，积极纠正SLE患者的血脂异常和低白蛋白血症，重视抗疟药物在SLE患者中的使用，从而预防痫性发作、改善预后。

[1]Tanaka Y. Recent progress in neuropsychiatric systemic lupus erythematosus.Brain Nerve，2013，65(11):1255-1267.

[2]Bortoluzzi A, Padovan M, Farina I, Galuppi E, De Leonardis F, Govoni M. Therapeutic strategies in severe neuropsychiatric systemic lupus erythematosus: experience from a tertiary referral centre.Reumatismo，2012，64(6):350-359.

[3]Mina R, Brunner HI. Update on differences between childhood-onset and adult-onset systemic lupus erythematosus. Arthritis Res Ther，2013，15(4):218.

[5]Valencia I. Epilepsy in systemic autoimmune disorders. Semin Pediatr Neurol,2014,21(3):226-231.

[6]张曦，金欧，黄红月，侯成成，古洁若. 羟氯喹对Toll样受体-9介导的干扰素-α表达水平的影响.新医学，2014， 45(6)：378-381.

[7]赛芳芳，杜芸兰，宋叶平. 神经精神性狼疮痫性发作的危险因素. 上海交通大学学报(医学版)，2012，22(5)：638-641.

Riskfactorsofepilepticseizureinpatientswithneuropsychiatricsystemiclupuserythematosuscomplicatedwithlupusnephritis

LiuBo,FengMin,FuSha,XuAnping.

DepartmentofNephrology,SunYat-senMemorialHospitalofSunYat-senUniversity,Guangzhou510120,China

,XuAnping,E-mail:anpxu@163.com

ObjectiveTo determine the risk factors of epileptic seizure in patients with neuropsychiatric systemic lupus erythematosus (NPSLE) complicated with nephritis lupus (LN).MethodsClinical data of 115 hospitalized patients diagnosed with NPSLE complicated with LN were collected. Clinical characteristics including general conditions, involved organs, laboratory examination and treatment were statistically compared between the epileptic seizure and non-epileptic seizure patients. Univariate and multivariate logistic regression analyses were performed to analyze the risk factors.ResultsAmong 115 NPSLE patients complicated with LN, 53 were allocated into the epileptic seizure group and 62 into the non-epileptic seizure group. The age of onset of NPSLE, duration of systemic lupus erythematosus (SLE), serum albumin, serum total cholesterol, serum triglyceride, serum low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) significantly differed between two groups (allP<0.05). Multivariate logistic regression analysis revealed that juvenile onset (OR=2.976,95%CI:1.044～8.475,P=0.041), hypoalbuminemia (OR=0.888,95%CI:0.824～0.958,P=0.002), and high level of LDL-C (OR=1.393,95%CI:1.050～1.847,P=0.021) were the risk factors of epileptic seizures in NPSLE patients complicated with LN.ConclusionsJuvenile onset is an independent risk factor of epileptic seizure in NPSLE patients complicated with LN. Lower levels of serum albumin and higher levels of serum LDL-C are associated with increased risk of epileptic seizure.

Systemic lupus erythematosus; Neuropsychiatric systemic lupus erythematosus; Nephritis lupus; Epileptic seizure; Risk factor

10.3969/g.issn.0253-9802.2015.09.006

广东省自然自由申请项目(S2012010009667)

510120 广州，中山大学孙逸仙纪念医院肾内科

，徐安平，E-mail: anpxu@163.com

2015-04-18) (本文编辑：林燕薇)