新辅助化学治疗在原发性小细胞食管癌综合治疗中的价值

郝曙光 侯夏宝 刘平

临床研究论著

新辅助化学治疗在原发性小细胞食管癌综合治疗中的价值

郝曙光 侯夏宝 刘平

目的探讨新辅助化学治疗在原发性小细胞食管癌综合治疗中的作用。方法回顾性分析53例原发性小细胞食管癌临床资料，其中采用新辅助化学治疗加手术的治疗方法(观察组)29例，采用单纯手术治疗(对照组)24例。采用Kaplan-Meier法进行单因素分析，Cox回归模型进行多因素分析。结果53例患者的中位生存期24(3～51)个月，观察组术后淋巴结阳性率明显低于对照组(24.1%vs. 75.0%，P<0.05)；观察组患者的3年生存率明显高于对照组(33.3%vs.4.5%，P<0.05)。单因素分析显示，肿瘤部位、肿瘤长度、淋巴结是否阳性及不同治疗方式与患者3年生存期有关，P值分别为0.048、0.018、0.030及0.039。多因素分析显示，肿瘤部位、肿瘤长径、淋巴结阳性率及不同治疗方式是影响患者生存率的因素。结论新辅助化学治疗在原发性小细胞食管癌综合治疗中占有重要地位，是影响预后的重要因素。

小细胞食管癌；新辅助化学治疗；预后

小细胞食管癌(SCEC)是临床上少见的，发病率极低的一种起源于食管黏膜上皮的恶性肿瘤[1]。SCEC肿瘤细胞镜下分化程度极低，以早期转移率高、治疗预后差为临床特征。原发性SCEC是一种全身性疾病，一种临床少见的恶性程度很高的肿瘤，单纯手术治疗生存率极低[2]。新辅助化学治疗是在对恶性肿瘤实施手术或根治性放射治疗等各种局部治疗措施前就实施的全身性化学治疗。基于小细胞肿瘤对化学治疗敏感的特性，有效的食管癌新辅助化学治疗可降低患者的临床分期，提高手术切除率及根治性手术的几率[3-5]。本研究旨在对发病率极低的SCEC做一系统性梳理，以加强对该病的病理特征、疾病的发生、发展、治疗以及预后的认识，探讨不同治疗措施对该疾病干预的疗效，对指导该疾病的治疗提供临床依据，现将结果报告如下。

研究对象

一、一般资料

1990年1月1日至2011年12月31日新乡市中心医院共手术治疗食管癌患者10 392例，其中原发性SCEC 53例，男41例，女12例，性别比例3.4∶1.0年龄(59.84±9.86)岁。其中胸中段38例、胸下段15例(UICC，2009)，长径(4.0±1.2)cm，术前胸部CT、彩色多普勒超声、骨扫描及选择性头颅MRI均未发现肝脏、肺脏、骨骼及脑组织等远处转移，原发性SCEC T3N0M0分期之前。新辅助化学治疗加手术的治疗方法为观察组，共29例，单纯手术治疗为对照组，共24例，2组基线资料比较差异无统计学意义，见表1。

表1 2组SCEC患者一般临床资料比较

二、方法

原发性SCEC患者均行左侧开胸食管癌颈部吻合及胸腹二野淋巴结清扫术。对照组采用单纯手术治疗；观察组采用新辅助化学治疗后加手术的治疗方法。新辅助化学采用EP方案：足叶乙甙60 mg/d、d1-5，顺铂20 mg/d、d1-5，术前2～4个周期。21 d为1个周期，包括用药时间5 d及用药后2周恢复期。根据患者耐受情况及KPS评分决定化学治疗周期，共计2～4个周期后休息2～4周后再行手术治疗。

三、随访

采用术后复诊、信件、拜访及电话方式随访，收集临床资料并建立数据库，对SCEC患者的年龄、性别、肿瘤部位、肿瘤长径、淋巴结是否阳性及不同治疗方式及生存率等临床病理学特征进行分析。术后淋巴结阳性患者定义为术后淋巴结阳性均经病理学证实，每例患者清扫所有淋巴结中有1枚淋巴结阳性即为阳性。

四、统计学处理

结 果

一、术前确诊率

53例SCEC患者术前胃镜病理确诊率为0.28%(29/10 392)，占我院收治食管癌的0.51%(53/10 392)。

二、术后淋巴结阳性率

53例SCEC患者均行胸腹二野区域淋巴结清扫术， 2组术后淋巴结阳性率比较差异有统计学意义，χ2=13.63，P<0.001(表2)。

表2 观察组和对照组SCEC患者淋巴结阳性率的比较

三、随访及生存期

53例SCEC患者中，49例得到随访，随访时间截至2014年12月31日，失访4例，失访率7.5%，在可接受的范围内[6]。10例生存期大于3年(18.87%)，39例生存期小于3年(73.58%)；53例患者的中位生存期24(3～51)个月。

四、单因素分析结果

性别、年龄及吸烟史对SCEC患者生存率没有影响，P值分别为0.977、0.688和0.563。肿瘤部位、肿瘤长度、淋巴结是否阳性及不同治疗方式与SCEC患者生存率相关，P值分别为0.039、0.010、0.030及0.039。截至随访结束，肿瘤长度越长及淋巴结阳性的患者生存率越低，预后越差，见表3。

表3 Kaplan-Meier单因素分析患者生存率与临床病理特征的关系

五、Cox模型多因素分析结果

选择单因素分析有统计学意义的临床病理特征进行Cox模型多因素分析，结果表明肿瘤部位、肿瘤长径、淋巴结阳性率及不同治疗方式对生存率有影响，P均<0.05。其中不同治疗方式对生存率有影响，P<0.01，可作为判断SCEC预后的独立指标(图1)，而肿瘤部位、肿瘤长径及淋巴结阳性率可作为判断预后的辅助临床指标，见表4、5。

表4SCEC患者生存率的可能影响因素与赋值

影响因素 赋值说明肿瘤部位下段=0,中段=1肿瘤长径(cm)<4=0,≥4=1淋巴结转移阴性=0,阳性=1治疗方式新辅助=1,手术=0生存时间(月)实际生存时间患者结局死亡=1,截尾=0

讨 论

SCEC早在1952年由Mckeown首次报道，具有发病后快速影响全身多个器官，有全身转移早、复发率高以及具有神经内分泌功能的生物学特性。该病恶性程度极高，但发病率极低，以往文献报道小细胞食管癌发病率在1%以下，本研究SCEC占我院收治食管癌的0.51%(53/10 392)，和文献报道的一致。该病男性明显多于女性，年龄多在45～65岁，入院确诊率极低[8]。本组男女性别比例为3.4∶1，年龄(59.84±9.86)岁，术前确诊率为0.28%(29/10 392)。术前确诊率低主要原因为胃镜取材位置表浅且取材量较少，不利于术前明确病理类型，很大程度上影响治疗方案的选择，如内窥镜能深入肿瘤深部取材及适度加大取材量，可能有助于病理专家术前明确病理类型，为临床医生选择治疗方案提供病理学依据，进而达到提高患者生存率的目的。

表5 SCEC患者生存率影响因素的多因素分析结果

图1 SCEC患者的生存曲线A：SCEC患者生存曲线；B：不同治疗干预后SCEC患者的生存曲线

SCEC病变以食管胸中下段为主，可能和肿瘤细胞组织来源有关，由于该肿瘤细胞有内分泌激素功能，大多数学者认为肿瘤来源于散在于食管上皮黏膜中的神经内分泌细胞，属于消化系统中的APUD细胞，该类细胞免疫组织化学上有嗜银特性，所以利用该特性临床上很容易得到诊断[8]。本组单纯新辅助化学治疗的29例患者术前均得到免疫组织化学证实，行EP方案化学治疗后均得到进一步术前临床降期，Cox多因素分析显示行新辅助化学治疗的SCEC患者生存率明显优于单纯手术组，提示术前病理可疑SCEC患者均应行免疫组织化学确诊，术前行新辅助化学治疗可能使患者术后得益。

新辅助化学治疗是在手术前或放射治疗等局部治疗前的静脉化学药物治疗，是在开始治疗的第一阶段应用化学药物治疗的特殊策略，是综合治疗肿瘤的新思维，尤其是对于肿瘤细胞化学治疗敏感的疾病，如小细胞肺癌，有效的术前化学治疗可有效控制并降低肿瘤的T分期及N分期，从而提高手术切除率达到根治的目的，并能在围手术期全身免疫力低下时降低或避免体内潜伏的微小转移肿瘤细胞加速增殖。辜树勇等[9]应用紫杉醇脂质体联合奈达铂对食管癌行新辅助化学治疗的观察中证实了新辅助化学治疗对食管癌的降期作用。单纯手术治疗的SCEC患者生存率不能得到改善，多数患者术后很快出现局部复发、淋巴结及其他组织转移[10]。本研究依据小细胞癌对化学治疗敏感的特性，针对性的对可疑为小细胞的患者做免疫组织化学提高术前诊断率，确诊者术前行辅助化学治疗2～4个周期，观察化学治疗对肿瘤长径及区域淋巴结阳性率的影响。根据本研究结果，提示术前及时加用新辅助化学治疗SCEC患者，可明显提高手术根治率及术后淋巴结的阴性率，并提高患者的长期生存率，改善预后。本研究均采用以铂类为主的传统EP化学治疗方案，提高了生存率，但随着基因检测技术药物敏感试验使用于临床，是否有更好的治疗方案有待进一步研究[11]。

根据小细胞癌的独特特性和分期，有研究者提出SCEC也应分为局限期和广泛期[12]。分期的目的是更好的指导治疗，局限期指病变局限在食管及区域淋巴结，适用于以手术为主的综合治疗方案；广泛期指病变有远处器官转移证据，应采用化学治疗为主的解救治疗，属于肿瘤内科治疗而不在本研究之内。局限期SCEC手术治疗原则同其他食管肿瘤一致，强调整体切除，以及切除的长度与区域淋巴结的清扫。本研究也证实以外科手术为主的综合治疗是提高患者治疗局限期SCEC疗效的有效手段，术前采用新辅助化学治疗为主的全身性综合性治疗措施，可提高其手术根治率及远期生存率，同Tanaka等研究结果一致[13-14]。

综上所述，对于术前明确诊断的局限期原发性SCEC常规采用新辅助化学治疗结合手术的综合治疗，能达到满意的治疗效果，值得临床推广。

[1]康晓征，马少华，梁震，陈克能. 小细胞食管癌的综合治疗疗效分析. 中华胃肠外科杂志，2012，15(6)：611-614.

[2]Casas F， Ferrer F， Farrús B， Casals J， Biete A. Primary small cell carcinoma of the esophagu: a review of the literature with emphasis on therapy and prognosis. Cancer， 1997，80(8):1366-1372.

[3]Sakatani T， Shimizu Y， Sugino Y， Yamasaki T， Imamura M， Matsui Y，Inoue T，Okubo K，Kamba T，Yoshimura K，Ogawa O. Small cell carcinoma of the bladder. Hinyokika Kiyo，2014，60(5):221-225.

[4]McElnay P，Lim E. Adjuvant or neoadjuvant chemotherapy for NSCLC. J Thorac Dis，2014，6(Suppl 2):S224-S227.

[5]Geva R， Itzkovich E， Shamai S， Shacham-Shmueli E， Soyfer V， Klausner JM， Tulchinsky H. Is there a role for adjuvant chemotherapy in pathological complete response rectal cancer tumors following neoadjuvant chemoradiotherapy? J Cancer Res Clin Oncol，2014，140(9):1489-1494.

[6]Zelle BA，Bhandari M，Sanchez AI，Probst C，Pape HC. Loss of follow-up in orthopaedic trauma: is 80% follow-up still acceptable? J Orthop Trauma，2013，27(3):177-181.

[7]吕纪马，梁军，王金万，赫捷，肖泽芬，张红星，陈东福，冯勤付，王绿化.126例小细胞食管癌的临床分析.中华肿瘤杂志，2009，31(2):121-125.

[8]刘艳辉，李竟贤，刘复生，范英，谢永强，邹万忠. 食管小细胞未分化癌的临床病理分析及免疫组化研究. 中华肿瘤杂志，1991，13(2)：123-125.

[9]辜树勇，林少波，傅俊惠，杜泽森. 紫杉醇脂质体联合奈达铂行食管癌新辅助化学治疗的近期疗效观察. 新医学，2013，44(5)：323-325.

[10]Chatni SS， Ravindran HK， Narayanan A， Balakrishnan V. Small cell carcinoma of the esophagus. Saudi J Gastroenterol，2008，14(3):149-150.

[11]Ku GY，Minsky BD，Rusch VW，Bains M，Kelsen DP，Ilson DH. Small-cell carcinoma of the esophagus and gastroesophageal junction: review of the Memorial Sloan-Kettering experience. Ann Oncol，2008，19(3):533-537.

[12]Brenner B，Tang LH，Shia J，Klimstra DS，Kelsen DP. Small cell carcinomas of the gastrointestinal tract: clinicopathological features and treatment approach. Semin Oncol， 2007，34(1):43-50.

[13]Tanaka T，Matono S，Nagano T，Nishimura K，Murata K，Yamana H，Shirouzu K，Fujita H. Surgical management for small cell carcinoma of the esophagus. Dis Esophagus，2010，23(6):502-505.

[14]姜华，李玺，黄勇，邱万寿，刘瑞磊，吴珏堃，黄泽楠，刘仁斌. 吉西他滨联合长春瑞滨用于乳腺癌二线新辅助化疗的观察. 新医学，2012，43(9)：631-634.

(本文编辑：杨江瑜)

Significanceofneoadjuvantchemotherapyincomprehensivetreatmentofsmallcellesophagealcancer

HaoShuguang,HouXiabao,LiuPing.

TheFirstDepartmentofThoracicOncology,XinxiangCentralHospital,Xinxiang453000,China

,HaoShuguang,E-mail:zxyyhsg@163.com

ObjectiveTo evaluate the curative effect of neoadjuvant chemotherapy in the comprehensive treatment of small cell esophageal cancer.MethodsClinical data of 53 cases of small cell esophageal cancer were retrospectively analyzed. Among them, 29 patients underwent neoadjuvant chemotherapy combined with surgical treatment (observation group) and 24

surgery alone (control group). Kaplan-Meier method was used for univariate analysis and Cox regression was adopted to conduct multivariate analysis.ResultsThe median survival time of 53 cases was 24 months (3-51 months). Postoperative positive rate of lymph node in the observation group was significantly lower compared with that in the control group (24.1%vs.75.0%,P<0.05). The 3-year survival rate in the observation group was significantly higher than that in the control group (33.3%vs.4.5%,P<0.05). Univariate analysis revealed that tumor site and size, the presence of positive lymph nodes and different interventions were significantly correlated with 3-year survival rate (P=0.048, 0.018, 0.030 and 0.039). Multivariate analysis indicated that tumor site and size, the presence of posieive lymph nodes and different treatment was an independent prognostic factor of patients’ survival.ConclusionNeoadjuvant chemotherapy plays a pivotal role in the comprehensive treatment of small cell esophageal cancer and serves as a vital influencing factor of clinical prognosis.

Small cell esophageal cancer; Neoadjuvant chemotherapy; Prognosis

10.3969/g.issn.0253-9802.2015.09.013

453000 新乡，河南新乡市中心医院肿瘤外科胸瘤一区

，郝曙光，E-mail: zxyyhsg@163.com

2015-03-06)